| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma |
| cáncer epidermoide de cabeza y cuello recurrente o metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma |
| cáncer epidermoide de cabeza y cuello recurrente o metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060121 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
to compare in terms of overall survival the TPEx and EXTREME regimens
as first line treatment of patients with recurrent / metastatic HN SCC |
| comparar las pautas TPEx y EXTREME en términos de supervivencia global como tratamiento de primera línea de pacientes con CECC recurrente o metastásico |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare TPEX regimen and EXTREME regimen in terms of :
- Objective response rate (complete response (CR) or partial response
(PR) according to RECIST 1.1 criteria) at 12 weeks (centralized review)
- Best overall objective response rate (PR or CR or SD with confirmation of CR or PR by a second assessment 6 weeks later)
- Progression free survival (PFS)
- Time to progression (TTP)
- Toxicity (all grades, according to CTC-NCI V4)
- Compliance with chemotherapy and Erbitux
- Health related quality of life (QL) assessed by EORTC QLQ-C30
questionnaires
Ancillary objectives :
- A multinational cost-effectiveness study will be performed alongside the trial to determine the most efficient regimen.
- Study of the impact of p16 / HPV tumor status on the efficacy
difference of the 2 regimens in patients with oropharyngeal initial tumor |
comparar las pautas TPEx y EXTREME en cuanto a:
- Tasa de respuesta objetiva [respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) de acuerdo con los criterios RECIST versión 1.1] a las 12 semanas (revisión centralizada)
- Mejor tasa de respuesta global (RP o RC o EE, con confirmación de la RC o la RP mediante una segunda evaluación 6 semanas más tarde)
- Supervivencia sin progresión (SSP)
- Tiempo hasta la progresión (THP)
- Acontecimientos adversos (todos los grados, según CTC-NCI V4).
- Cumplimiento de la quimioterapia y de Erbitux
- Calidad de vida relacionada con la salud (CV) evaluada mediante el cuestionario QLQ-36 de la EORTC
Objetivos complementarios:
- Paralelamente a este estudio se llevará a cabo otro estudio multinacional de rentabilidad para determinar cuál es la pauta más eficiente.
- Estudio del impacto del estado tumoral p16/VPH en la diferencia de la eficacia de las 2 pautas en pacientes con tumor orofaríngeo inicial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients:
? Histologically confirmed diagnosis squamous cell carcinoma of head
and neck: oral cavity, oropharynx, hypopharynx, larynx (histological
confirmation is mandatory at least for initial diagnosis).
? Recurrence and/or metastatic disease not suitable for local therapy.
? At least one measurable lesion (RECIST) by CT or MRI.
? PS < 2
? Age < 71 years
? Clearance of creatinine > 60ml/mn (MDRD).
? Haematological function as follows: absolute neutrophil count > 1.5 x
109/l, platelet > 100 x 109/l, hemoglobin >= 9.5 g/dl
? Hepatic function as followed: bilirubin <= Upper Limit of Normal
(ULN); SGOT/SGPT < 1.5 ULN; PAL < 2.5 ULN
? Life expectancy > 12 weeks.
? Consent form signed
? Affiliation to an health insurance
? Negative pregnancy test in women of childbearing potential within 14
days prior to treatment initiation (premenopausal or less than 12
months of amenorrhea post-menopause, and who have not undergone
surgical sterilization). Both men and women (of childbearing potential)
who are sexually active must use adequate contraception, during and for at least 6 months post-treatment. |
? Diagnóstico de carcinoma epidermoide de cabeza y cuello confirmado en el estudio histológico: cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe (la confirmación histológica es obligatoria, al menos para el diagnóstico inicial)
? Enfermedad recurrente o metastásica que no es idónea para el tratamiento local
? Al menos una lesión mensurable (RECIST) mediante TC o RM.
? PS < 2
? Edad < 71 años
? Aclaramiento de creatinina > 60 ml/min (MDRD)
? Función hematológica en los valores siguientes: recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109/l, plaquetas > 100 x 109/l, hemoglobina ? 9,5 g/dl
? Función hepática en los valores siguientes: bilirrubina ? límite superior de la normalidad (LSN); SGOT/SGPT < 1,5 LSN; FA < 2,5 LSN
? Esperanza de vida > 12 semanas
? Firma del documento de consentimiento
? Afiliación a un seguro de enfermedad
? Prueba de embarazo en todas las mujeres con capacidad para procrear, negativa en los 14 días previos al inicio del tratamiento (mujeres premenopáusicas o con menos de 12 meses de amenorrea posmenopáusica y que no se hayan sometido a esterilización quirúrgica). Los pacientes de ambos sexos (con capacidad para procrear) que sean sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados, durante y al menos 6 meses después del tratamiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
? Patients with nasopharyngeal cancer, paranasal sinus cancer or
unknown primary.
? Prior systemic chemotherapy for the head and neck carcinoma,
except if given as part of a multimodal treatment for locally advanced
disease which was completed more than 6 months prior to study entry.
? Surgery (excluding diagnostic biopsy) or radiotherapy within 6 weeks
before study entry.
? Contra-indication to receive cisplatin.
? Prior dose of cisplatin > 300 mg/m² (a patient who received prior
RT + 3 cycles of cisplatin or 3 cycles induction TPF, i.e. total dose of
cisplatin ? 300 mg/m², for locally advanced primary HN cancer can be
included)
? Prior anti-EGFR treatment received less than 12 months before
enrolment in the trial
? Known hypersensitivity reaction to any study medication
? Documented or symptomatic brain or leptomeningeal metastasis
? Clinically significant cardiovascular disease, e.g. cardiac failure of
New York Heart Association classes III-IV, uncontrolled coronary artery
disease, cardiomyopathy, uncontrolled arrhythmia, uncontrolled
hypertension, or history of myocardial infarction in
the last 12 months
? Active infection (infection requiring IV antibiotics), including active
tuberculosis and known and declared human immunodeficiency virus
(HIV).
? Significant disease which, in the judgment of the investigator, would
make the patient inappropriate for entry into the trial.
? Any social, personal, medical and/or psychologic factor(s) that could
interfere with the observance of the patient to the protocol and/or the
follow-up and/or the signature of the inform consent.
? Pregnant or breast feeding women |
? Pacientes con cáncer nasofaríngeo, cáncer de senos paranasales o primario desconocido
? Quimioterapia sistémica previa para el carcinoma de cabeza y cuello, excepto si se administró en el marco de un tratamiento multimodal para la enfermedad localmente avanzada y se completó más de 6 meses antes de la entrada en el estudio
? Cirugía (excluida la biopsia diagnóstica) o radioterapia en las 6 semanas previas a la entrada en el estudio
? Contraindicación para el tratamiento con cisplatino
? Dosis previa de cisplatino > 300 mg/m² (el paciente puede incluirse si recibió RT previa + 3 ciclos de cisplatino o 3 ciclos de inducción con TPF, es decir, una dosis total de cisplatino ? 300 mg/m², para el cáncer de CC primario localmente avanzado)
? Tratamiento previo con anti-EGFR, recibido menos de 12 meses antes de la inclusión en el estudio
? Reacción de hipersensibilidad conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio
? Metástasis cerebrales o leptomeníngeas documentadas o sintomáticas
? Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, por ejemplo, insuficiencia cardíaca de clase III-IV de la New York Heart Association, arteriopatía coronaria no controlada, miocardiopatía, arritmia no controlada, hipertensión no controlada o antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 12 meses
? Infección activa (que precise antibióticos intravenosos), incluidas la tuberculosis activa y la infección conocida y declarada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
? Enfermedad importante que, en opinión del investigador, impida la participación del paciente en este estudio
? Cualquier factor social, personal, médico o psicológico que interfiera con el cumplimiento del protocolo, con el seguimiento o con la firma del consentimiento informado por parte del paciente.
? Mujeres embarazadas o que estén amamantando. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival (OS): defined as the time to death from any cause
measured from randomization. Patients with disease progression may be
treated with off protocol therapy but will be followed for overall survival
evaluation |
| Supervivencia global (SG) : definida como el período de tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Los pacientes con progresión de la enfermedad pueden recibir un tratamiento fuera del protocolo, pero continuará la evaluación de su supervivencia global. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall Survival will be evaluated one year after the end of the treatment |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Objective response rate (complete response (CR) or partial response
(PR) according to RECIST 1.1 criteria and assessed by central imaging
review) at 12 weeks. For the statistical analysis of this endpoint,
patients not evaluable (whatever the reason, including death) will be
considered as failure (i.e. no CR, no PR) for this endpoint.
? Best overall tumor response rate (RECIST 1.1 criteria) during
chemotherapy and maintenance: CR or PR or SD confirmed for CR or PR
by a second assessment 6 weeks later
? Progression free survival (PFS): minimum time from randomization to
progression as defined by RECIST 1.1 criteria or to death from any
cause. Patients who don't have any of these events are censored at the date of last follow-up.
? Time to Progression (TTP): minimum time from randomization to
progression as defined by RECIST 1.1 criteria. In case of death from
other cause than cancer and no prior progression, the patient will be
censored at the time of death. In case of death related to cancer without
an accurate date of progression before death, the patient will be
considered in progression at the time of death. In the event of no
progression and no death, the patient will be censored at the date of last
follow-up.
? Toxicity (according to CTC-NCI V4): all grades
? Compliance: Insufficient compliance for cetuximab is defined as a
patient missing more than 2 consecutive infusions of cetuximab, even if
the missed infusions are due to toxicity. Insufficient compliance for
chemotherapy is defined as a patient missing more than 2 consecutive
infusions of chemotherapy, even if the missed infusions are due to
toxicity.
? Health related quality of life (QoL) assessed by EORTC QLQ-C30. The
primary endpoint of the QoL study is the global health status/quality oflife
scale of the QLQ-C30 questionnaire.
? Quality-adjusted life-years (QALYs) based on Euroqol EQ-5D
measurements
? Net monetary benefit |
? Tasa de respuesta objetiva [respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) de acuerdo con los criterios RECIST versión 1.1 y evaluada mediante la revisión central de imágenes] a las 12 semanas. Para el análisis estadístico de este criterio de valoración, los pacientes no evaluables (por cualquier motivo, incluida la muerte) se considerarán fracasos (es decir, ni RC ni RP).
? Mejor tasa de respuesta global (criterios RECIST versión 1.1) durante la quimioterapia y el mantenimiento: RP o RC o EE, con confirmación de la RC o la RP mediante una segunda evaluación 6 semanas más tarde
? Supervivencia sin progresión (SSP) Supervivencia sin progresión (SSP): tiempo mínimo desde la aleatorización hasta la enfermedad progresiva, determinada mediante los criterios RECIST versión 1.1 o muerte por cualquier causa. Los pacientes que no cumplan ninguna de dichas definiciones serán censurados en la fecha del último seguimiento.
? Tiempo hasta la progresión (THP) Tiempo hasta la progresión (THP): tiempo mínimo desde la aleatorización hasta la enfermedad progresiva, determinada mediante los criterios RECIST versión 1.1. Si el paciente fallece por una causa distinta del cáncer y no hay progresión previa, el paciente se censurará en el momento de la muerte. En caso de muerte relacionada con el cáncer sin una fecha precisa de la progresión previa a la muerte, el paciente se considerará progresión en el momento de la muerte. Si la enfermedad no progresa y el paciente no fallece, el paciente será censurado en la fecha del último seguimiento.
? toxicidad (según los CTC-NCI V4): all grades
? Cumplimiento: El cumplimiento insuficiente de cetuximab se define como la pérdida de más de 2 infusiones consecutivas de cetuximab, incluso cuando dicha pérdida se deba a acontecimientos adversos. El cumplimiento insuficiente de la quimioterapia se define como la pérdida de más de 2 infusiones consecutivas de quimioterapia, incluso cuando dicha pérdida se deba a acontecimientos adversos.
? Calidad de vida relacionada con la salud (CdV) evaluada mediante el cuestionario QLQ-36 de la EORTC El criterio de valoración principal del estudio de la CdV es la escala de estado general de salud/calidad de vida del cuestionario QLQ-C30.
? Años de vida ajustados según la calidad (AVAC), basados en las mediciones del EQ-5D del Euroqol
? Beneficio económico neto |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Disease evaluation by imaging (RECIST 1.1 criteria): every 6 weeks until week 18 or progression and, if no progression, every 8 weeks during maintenance and follow-up until progression.
Toxicity: weekly during chemotherapy and every two weeks during
maintenance.
Quality of life QLQ-C30 questionnaire will be completed at baseline
before treatment, at Week 12 (i.e. end of cycle 4), Week 18 (i.e. end of cycle 6 or after 6 weeks of maintenance) for all patients whatever the treatment arm and at Week 26.
EuroQol-5D (EQ-5D) will be completed at baseline before treatment, at Week 12 (i.e. end of cycle 4), Week 18 (i.e. end of cycle 6 or after 6
weeks of maintenance) for all patients whatever the treatment arm, at Week 26 and then every 2 months. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 71 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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