| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Castration-resistant prostate cancer (patients who have achieved response or disease stability with first-line docetaxel chemotherapy). |
| Carcinoma de próstata resistente a la castración (pacientes que han obtenido respuesta o la estabilidad de la enfermedad con quimioterapia de primera línea con docetaxel). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Castration-resistant prostate cancer (patients who have achieved response or disease stability with first-line docetaxel chemotherapy). |
| Carcinoma de próstata resistente a la castración (pacientes que han obtenido respuesta o la estabilidad de la enfermedad con quimioterapia de primera línea con docetaxel). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10062904 |
| E.1.2 | Term | Hormone-refractory prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare three different GX301 administration regimens in castration-resistant prostate cancer patients who have achieved response or disease stability with first-line docetaxel, for the following co-primary outcomes:
? efficacy in inducing vaccine-specific immunological responses over a period of 6 months following randomisation;
? treatment safety and tolerability over the same period. |
Comparar los tres regímenes diferentes de administración de GX301 en pacientes con carcinoma de próstata resistente a la castración que hayan alcanzado respuesta o la estabilidad de la enfermedad con docetaxel de primera línea, para los resultados coprimarios siguientes:
? Eficacia en la inducción de respuestas inmunológicas específicas a la vacunación durante un período de 6 meses a partir de la aleatorización;
? Seguridad y tolerabilidad del tratamiento durante el mismo intervalo de tiempo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To compare the three GX301 regimens for the following secondary outcomes:
- time-course of serum PSA;
- progression-free survival (censored at 18 months from randomisation);
- overall survival (censored at 24 months);
- treatment safety and tolerability beyond 6 months from randomisation.
? To investigate whether achievement of immunological response, irrespective of the assigned GX301 regimen, is related to progression-free and/or overall survival. |
? Comparar los tres regímenes de administración de GX301 para los siguientes resultados secundarios:
- Desarrollo en el tiempo del PSA sérico;
- Supervivencia libre de progresión (juzgada a los 18 meses a partir de la aleatorización);
- Supervivencia general (juzgada a los 24 meses);
- Seguridad y tolerabilidad del tratamiento más allá de 6 meses a partir de la aleatorización.
? Valorar si la consecución de respuesta inmunológica, con independencia del régimen de GX301 asignado, se relaciona con la supervivencia libre de progresión y/o con la supervivencia general. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patient history
Eligible patients will have a documented history of the following:
? Histologically confirmed diagnosis of prostate cancer, with an available Gleason score.
? Diagnosis of progressive, castration-resistant prostate cancer (CRPC), leading to inception of first-line chemotherapy with a docetaxel-based regimen.
CRPC is defined as progression in PSA levels and/or in bone lesions or soft-tissue (visceral, nodal) lesions that has occurred during therapy with: front-line concurrent LHRH agonist and anti-androgen (maximal androgen blockade); or an anti-androgen added to front-line LHRH agonist following failure of the latter; or an LHRH-agonist replacing, or added to, front-line anti-androgen following failure of the latter.
Progression must have been observed: in all cases, in the presence of castrate serum testosterone levels (?50 ng/dL or 1.7 nmol/L); in patients receiving anti-androgen therapy, following 6 or more weeks from discontinuation of the anti-androgen agent.
Pre-chemotherapy therapeutic exposure to abiraterone acetate and prednisone does not preclude eligibility, provided that abiraterone and prednisone have been discontinued prior to initiation of docetaxel.
? Completion of chemotherapy with a cumulative delivered dose of 300 to 825 mg/m2 docetaxel.
Current patient status
? Age ?18 years.
? Ability to understand study-related patient information and provision of written informed consent for participation in the study.
? Symptomatic or asymptomatic status (as for cancer-related symptoms).
? ECOG performance status of 0 or 1.
? Life expectancy of at least 6 months.
? An interval ?4 weeks elapsed from the last docetaxel administration.
? Documented achievement of response or disease stability upon completion of docetaxel chemotherapy, in the absence of cancer-related symptoms suggesting clinical disease progression. Response is defined as post-chemotherapy PSA and imaging findings showing the following, as compared with the pre-chemotherapy documentation:
a) a PSA decrease ?50% confirmed in two consecutive determinations obtained approximately 4 weeks apart;
b) absence of new bone lesions at radionuclide bone scan;
c) a status of soft-tissue (nodal, visceral) lesions meeting RECIST criteria for complete response or partial response.
Condition a) must be met in all cases. Conditions b) and c) must additionally be met in those patients having bone and/or soft-tissue lesions in the pre-chemotherapy documentation.
Patients who fail to meet the above response definition will be considered to have stable disease if post- vs pre-chemotherapy findings show the following:
a) PSA decreased by <50% or unchanged; or a PSA increase <25% and <2ng/mL in absolute value; there is no need for a second confirmatory determination;
b) absence of new bone lesions at radionuclide bone scan;
c) soft-tissue (nodal, visceral) lesions meeting RECIST criteria for stable disease.
Applicability of conditions a), b) and c) is the same as stated above.
? Current castrate testosterone level (?50 ng/dL or 1.7 nmol/L) due to current GnRH agonist or antagonist therapy or past orchiectomy.
? Withdrawal of antiandrogen therapy, if any, for at least 4 weeks prior to randomization.
? Haematology and blood chemistry values (central laboratory) complying with the following criteria:
- Total WBC count ? 3.0x109/L (to ensure that of a sufficient number of lymphocytes are available for the immunological tests)
- Platelets ? 100x10^9/L
- Serum bilirubin ?1.5 times the upper normal limit (UNL)
- Alkaline phosphatase ? 3.0 times the UNL
- AST and ALT ? 2.5 times the UNL
- Creatinine ?1.5 mg/dL (133 ?mol/L).
? Successful recovery from all acute toxicities from prior chemotherapy (except alopecia, grade 2 peripheral neuropathy and change in nails).
? Confirmation from the immunology laboratory that the blood sample provided for baseline immunological tests is technically adequate. |
Historia clínica de los pacientes
Los pacientes elegibles tendrán un historial una documentación anamnésica de lo siguiente:
- Diagnóstico de carcinoma de próstata confirmado histológicamente, con disponibilidad de una puntuación de Gleason.
- Diagnóstico de carcinoma de próstata en progresión, resistente a la castración (Castration-Resistant Prostate Cancer, CPRC), que conlleva a iniciar la administración de una quimioterapia de primera línea con docetaxel.
El CRPC se define como una progresión del PSA y/o de las lesiones óseas, o de los tejidos (órganos viscerales, ganglios linfáticos) que se hayan presentado durante el tratamiento con: un agonista de la LHRH en combinación de primera línea con un antiandrógeno (máximo bloque androgénico); o un antiandrógeno añadido al tratamiento inicial con un agonista de la LHRH después del fracaso de este; o un agonista de la LHRH que sustituye o se añade al tratamiento inicial con antiandrógeno después del fracaso de este último.
La progresión debe observarse: en todos los casos, en presencia de niveles de castración de la testosterona (≤50 ng/dL o 1,7 nmol/L); en pacientes en tratamiento con antiandrógeno, después de 6 o más semanas desde la interrupción del mismo.
- La exposición terapéutica prequimioterapia al acetato de abiraterona y prednisona no impide la elegibilidad, siempre que el tratamiento con abiraterona y prednisona se haya interrumpido antes del inicio del tratamiento con docetaxel.
- Finalización de la quimioterapia con una dosis acumulativa suministrada de docetaxel de entre 300 y 825 mg/m2.
Estado actual del paciente:
- Edad ≥ 18 años.
- Capacidad para comprender información destinada al paciente relacionada con el estudio y firmar un consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
- Estado sintomático o asintomático (en cuanto a los síntomas relacionados con el tumor).
- Valoración funcional de ECOG de 0 o 1.
- Esperanza de vida de al menos 6 meses.
- Ha transcurrido un intervalo ≥ 4 semanas desde la última administración de docetaxel.
- Respuesta o estabilidad de la enfermedad documentada con quimioterapia con docetaxel, sin síntomas relativos al tumor que indiquen una progresión clínica de la enfermedad.
La respuesta se define como resultados de PSA postquimioterapia y resultados de diagnóstico por imagen que se consideren satisfactorios en relación con los criterios siguientes:
a) Reducción del PSA ≥50% confirmada en dos mediciones consecutivas obtenidas aproximadamente con 4 semanas de diferencia;
b) Ausencia de nuevas lesiones óseas en la gammagrafía ósea;
c) Un estado de lesiones de los tejidos (órganos viscerales, ganglios linfáticos) que cumpla los criterios RECIST para respuesta completa o respuesta parcial.
La condición a) se debe cumplir en todos los casos. Además, también se deben cumplir las condiciones b) y c) en aquellos pacientes que tienen lesiones óseas y/o de los tejidos blandos en la documentación previa a la quimioterapia.
Se considera que los pacientes que no cumplen la definición de la respuesta anterior tienen una enfermedad estable si los hallazgos postquimioterapia frente a los hallazgos prequimioterapia muestran lo siguiente:
a) El PSA se redujo en <50% o no presenta cambios; o se produce un aumento del PSA <25% y <2 ng/mL en valor absoluto; no hay necesidad de una segunda determinación de confirmación;
b) Ausencia de nuevas lesiones óseas en la gammagrafía ósea;
c) Lesiones de los tejidos blandos (órganos viscerales, ganglios linfáticos) que cumplan los criterios RECIST para una enfermedad estable [47].
La aplicabilidad de las condiciones a), b) y c) es la misma que se ha indicado anteriormente.
- Nivel de testosterona de castración química actual (=<50 ng/dL o 1,7 nmol/L) posterior al tratamiento con agonistas o antagonistas de la GnRH actual u orquiectomía anterior.
- Interrupción del tratamiento con antiandrógenos si se ha llevado a cabo al menos cuatro semanas antes de la aleatorización.
- Valores de hematología y bioquímica (laboratorio central) que cumplan los siguientes parámetros:
- Recuento de leucocitos total >= 3,0x10^9/L (para garantizar un número suficiente de linfocitos para las pruebas inmunológicas)
- Plaquetas >= 100x10^9/L
- Bilirrubina sérica =< 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
- Fosfatasa alcalina =< 3,0 veces el límite superior normal de LSN
- AST y ALT =< 2,5 veces el límite superior normal de LSN
- Creatinina =< 1,5 mg/dL (133 mmol/L).
- Recuperación satisfactoria de todas las toxicidades agudas de la quimioterapia previa (excepto alopecia, neuropatía periférica de grado 2 y alteraciones ungulares).
- Confirmación del laboratorio de inmunología de que la muestra de sangre proporcionada para pruebas inmunológicas de referencia es técnicamente adecuada. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
? Known intolerance to Montanide or imiquimod. Montanide adjuvants are found as ingredients of experimental human vaccines. Imiquimod is the active ingredient of Aldara, a medicinal product for topical use.
? Known presence of brain metastatic disease or spinal cord compression.
? Radiotherapy within the past 4 weeks.
? Concomitant presence of other primary malignancy except for non-melanomatous skin cancer, unless it was diagnosed and successfully treated ? 5 years ago with no subsequent evidence of recurrence.
? Major surgery within 4 weeks prior to randomisation.
? Cardiovascular illness or complication which, in Investigator?s judgment, compromises prognosis at 6 months or prevents the patient from following study procedures, including a recent history of stroke or myocardial infarction or presence of NYHA class III-IV heart failure or severe arrhythmia.
? Serious (NCI CTCAE grade 3-4) uncontrolled infection.
? Known presence of active autoimmune disease (e.g. rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, ulcerative colitis, Crohn's Disease, multiple sclerosis, ankylosing spondylitis).
? Known presence of acquired, hereditary, or congenital immunodeficiency, (e.g. cellular immunodeficiencies, hypogammaglobulinemia, dysgammaglobulinemia).
? HIV infection.
? Current need for immunosuppressive drug therapy, including systemic corticosteroids. Previously exposed patients are eligible following a wash-out period ?4 weeks before randomisation.
? Current need for denosumab therapy. (Patients under bisphosphonate treatment are eligible).
? Skin disease interfering with evaluation of local tolerance of GX301 injections.
? Any condition which, in the judgment of the Investigator, would place the subject at undue risk or interfere with the results of the study.
? Inability to regularly access centre facilities for logistical or other reasons.
? Participation in any interventional drug or medical device study within 30 days prior to treatment start. |
- Intolerancia conocida al Montanide o imiquimod. Los adyuvantes del Montanide se encuentran como ingredientes de vacunas humanas experimentales. Imiquimod es el ingrediente activo de Aldara, un fármaco de uso tópico.
- Presencia conocida de enfermedad metastásica cerebral o compresión de la médula espinal.
- Radioterapia realizada en las últimas 4 semanas.
- Presencia concomitante de otra neoplasia primaria, excepto para el cáncer de piel no melanomatoso, a menos que se haya diagnosticado y tratado con éxito hace >= 5 años sin evidencia de recidiva posterior.
- Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
- Enfermedades o complicaciones cardiovasculares que, en opinión del investigador, compromete el pronóstico a 6 meses o que evita que el paciente siga los procedimientos del estudio, incluyendo un historial reciente de ictus cerebral o infarto de miocardio, o la presencia de insuficiencia cardíaca clasificada por el NYHA como de clase III-IV o arritmia grave.
- Infección grave no controlada (NCI, CTCAE grado 3-4).
- Presencia conocida de enfermedad autoinmune activa (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante).
- Presencia conocida de inmunodeficiencia adquirida, hereditaria o congénita (por ejemplo, inmunodeficiencias celulares, hipogammaglobulinemia o disgammaglobulinemia).
- Infección por VIH.
- Necesidad actual de tratamiento con fármacos inmunosupresores, incluyendo corticosteroides sistémicos. Los pacientes anteriormente expuestos son elegibles después de un período de lavado >= 4 semanas antes de la aleatorización.
- Necesidad actual del tratamiento con denosumab. (Los pacientes en tratamiento con bifosfonatos son elegibles para participar en el estudio).
- Enfermedades de la piel que pueden interferir con la evaluación de la tolerancia local de las inyecciones de GX301.
- Cualquier condición que, a juicio del investigador, pondría al paciente en un riesgo indebido o interferiría con los resultados del estudio.
- Imposibilidad de acceder regularmente a las instalaciones del centro por razones logísticas o de otro tipo.
- La participación en cualquier estudio de un fármaco o dispositivo médico intervencionista en los 30 días anteriores al inicio del tratamiento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
proportion of patients achieving immunological response:
A panel of three immunological tests will be performed on blood samples taken at baseline and on Days 90 and 180 (or upon trial discharge if earlier than on Day 180). All tests will be performed at the central immunology laboratory. Operators will be unaware of the GX301 regimen assigned to each patient.
Immunological tests will be as follows: Elispot assay; intracellular staining and flow cytometry (for both CD4+ and CD8+ T cells); cytotoxic assay.
The immunological outcome of each patient will be represented by a 6-response matrix including positive responses, either absent at baseline or greater than twice the baseline, achieved in the three tests at Days 90 and 180. The outcome will be scored as the sum of positive responses in the matrix (score range: 0 to 6).
Patients will be classified as immunological responders if achieving a score ?3. Assessable patients will be those in whom ?3 positive responses or ?4 negative responses have been shown. |
Proporción de pacientes que lograron respuesta inmunológica. Se llevará a cabo una batería de tres pruebas inmunológicas en muestras de sangre tomadas al inicio del estudio y en los días 90 y 180 (o en el momento del alta del ensayo si es antes del Día 180). Todas las pruebas se realizarán en el laboratorio central de inmunología. Los técnicos de laboratorio no estarán al tanto del régimen de GX301 asignado a cada paciente.
Las pruebas inmunológicas serán las siguientes: ensayo Elispot; tinción intracelular y citometría de flujo (para los linfocitos T CD4+ y CD8+); análisis de citotoxicidad.
El resultado inmunológico de cada paciente se representará mediante una matriz de 6 respuestas, incluidas las respuestas positivas, ausentes al inicio del estudio o superiores a dos veces el valor al inicio del estudio, obtenidas en las tres pruebas en los Días 90 y 180. El resultado se obtendrá mediante la suma de las respuestas positivas en la matriz (rango de puntuación: 0 a 6).
Los pacientes se clasificarán como respondedores inmunológicos si alcanzaron una puntuación >= 3. Los pacientes evaluables serán aquellos en los que se han mostrado >= 3 respuestas positivas o >= 4 respuestas negativas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| week 26 / day 180 |
| Semana 26 / Día 180 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Time-course of PSA (central laboratory).
Maximum PSA change from baseline occurring at any time of the observation period.
Changes from baseline in cancer-related symptoms, FACT-P functional assessment and consumption of analgesic drugs.
Time from randomisation to disease progression (progression-free survival).
Time from randomisation to patient death (overall survival), as derived from on-study and follow-up data. |
- Evaluación en el tiempo del PSA (laboratorio central).
- Máxima variación del PSA desde el inicio del estudio, con respecto a los datos basales, que ocurre en cualquier momento durante el período de observación.
- Variaciones con respecto a los datos basales de los síntomas relacionados con el tumor, de la escala de valoración FACT-P y del consumo de analgésicos.
- Tiempo transcurrido entre la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad (supervivencia libre de progresión).
- Tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte del paciente (supervivencia global), tal y como se desprende de los datos del estudio y del seguimiento.
La progresión de la enfermedad se diagnosticará en la primera aparición de cualquiera de los siguientes eventos:
- Aumento de los valores de PSA, tal y como se define en la sección 7.5 del protocolo.
- Progresión de las lesiones óseas: aparición de dos o más lesiones nuevas en una gammagrafía ósea o en una TC de tórax-abdomen-pelvis, o en una resonancia magnética, que no estaban presentes al inicio del estudio y que se confirmaron mediante una prueba de diagnóstico por imagen repetida realizada 6 o más semanas después.
- Progresión en lesiones viscerales o linfáticas. Esto se define de acuerdo con los criterios de progresión RECIST (versión 1.1), con el requisito adicional de que la progresión en la primera evaluación debe ser confirmada por una segunda prueba de diagnóstico por imagen 6 o más semanas después. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| up to week 104 / day 720 |
| A partir de la semana 104 / Día 720 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Se comprueban 3 regímenes de tratamiento del mismo MI |
| three treatment regimens of the same IMP are tested |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| the trial ends with a follow up scheduled for week 104 / day 720. this does not imply a visit of the subject, but a contact to assess the vital status. the last subject last visit (LSLV) will be performed at week 78 / day 540. |
El Estudio finaliza con un seguimiento previsto para la semana 104/día 720. Esto no implica una visita del paciente, pero si un contacto para evaluar el estado vital.
La última visita del último paciente (LPLV) se realizará en la semana 78/día 540. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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