Clinical Trial Results:
Apixaban versus antiplatelet drugs or no antithrombotic drugs after anticoagulation-associated intracerebral haemorrhage in patients with atrial fibrillation. A randomised phase II clinical trial.
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Summary
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EudraCT number |
2014-000112-33 |
Trial protocol |
NL |
Global end of trial date |
15 Jan 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
05 Jan 2024
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First version publication date |
05 Jan 2024
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Other versions |
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Summary report(s) |
summary APACHE-AF |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
NL47761.041.14
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02565693 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1154-5474 | ||
Other trial identifiers |
NTR: 4395 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
University Medical Center Utrecht
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Sponsor organisation address |
Heidelberglaan 100, Utrecht, Netherlands, 3584CX
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Public contact |
Dept. of Neurology & Neurosurgery, University Medical Center Utrecht, 31 0887557975, h.b.vanderworp@umcutrecht.nl
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Scientific contact |
Dept. of Neurology & Neurosurgery, University Medical Center Utrecht, 31 0887557975, h.b.vanderworp@umcutrecht.nl
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Aug 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
15 Jan 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Jan 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To obtain reliable estimates of the rates of vascular death or non-fatal stroke in patients with atrial fibrillation and a recent anticoagulation-associated intracerebral hemorrhage who are treated with apixaban versus those who are treated with antiplatelet drugs or no antithrombotics.
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Protection of trial subjects |
Participants were protected by means of careful in- and exclusion criteria, thus reducing the risk of potential harm from allocation to active treatment. Additionally, participants allocated to active treatment underwent 2-3/year venapuncture to determine EGFR and, if necessary, allow for dose adjustments of apixaban.
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Background therapy |
Not applicable | ||
Evidence for comparator |
At the time of the design of the trial, there was no data on what treatment option was best to prevent new cardiovascular events. | ||
Actual start date of recruitment |
01 Aug 2014
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
10 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 101
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Worldwide total number of subjects |
101
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EEA total number of subjects |
101
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
3
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From 65 to 84 years |
78
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85 years and over |
20
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Recruitment
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Recruitment details |
We included 101 participants from 16 hospitals in the Netherlands between January 15, 2015 and July 6, 2020 | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
We included adults with a spontaneous ICH (including isolated intraventricular haemorrhage) in the previous seven to 90 days during treatment with anticoagulation (vitamin K antagonist, NOAC, or (low-molecular-weight) heparin at therapeutic dose) because of documented (paroxysmal) non-valvular atrial fibrillation. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
baseline
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
Blinding implementation details |
Outcome event adjudication was performed blinded to the patient’s identity, treatment allocation, and antithrombotic drug use.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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apixaban | |||||||||
Arm description |
Patients assigned to apixaban received an oral dose of 5mg twice daily or a reduced dose of 2·5mg twice daily in case the creatine clearance was ≤30mL/min, or if two of three of the following criteria were present: age ≥80 years; body weight ≤60kg; or serum creatinine ≥133µmol/l. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
apixaban
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients assigned to apixaban received an oral dose of 5mg twice daily or a reduced dose of 2·5mg twice daily in case the creatine clearance was ≤30mL/min, or if two of three of the following criteria were present: age ≥80 years; body weight ≤60kg; or serum creatinine ≥133µmol/l.
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Arm title
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avoid anticoagulation | |||||||||
Arm description |
Treatment in the avoiding anticoagulation arm consisted of no antithrombotic treatment or oral antiplatelet treatment (acetylsalicylic acid 80mg once daily; carbasalate calcium 100mg once daily; clopidogrel 75mg once daily; or a combination of dipyridamole 200mg twice daily with either acetylsalicylic acid 80mg once daily or carbasalate calcium 100mg once daily), at the discretion of the treating physician. | |||||||||
Arm type |
avoid anticoagulation | |||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Period 2
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Period 2 title |
follow-up
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
Blinding implementation details |
Outcome event adjudication was performed blinded to the patient’s identity, treatment allocation, and antithrombotic drug use.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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apixaban | |||||||||
Arm description |
Patients assigned to apixaban received an oral dose of 5mg twice daily or a reduced dose of 2·5mg twice daily in case the creatine clearance was ≤30mL/min, or if two of three of the following criteria were present: age ≥80 years; body weight ≤60kg; or serum creatinine ≥133µmol/l. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
apixaban
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients assigned to apixaban received an oral dose of 5mg twice daily or a reduced dose of 2·5mg twice daily in case the creatine clearance was ≤30mL/min, or if two of three of the following criteria were present: age ≥80 years; body weight ≤60kg; or serum creatinine ≥133µmol/l.
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Arm title
|
avoid anticoagulation | |||||||||
Arm description |
Treatment in the avoiding anticoagulation arm consisted of no antithrombotic treatment or oral antiplatelet treatment (acetylsalicylic acid 80mg once daily; carbasalate calcium 100mg once daily; clopidogrel 75mg once daily; or a combination of dipyridamole 200mg twice daily with either acetylsalicylic acid 80mg once daily or carbasalate calcium 100mg once daily), at the discretion of the treating physician | |||||||||
Arm type |
avoid anticoagulation | |||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
apixaban
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Reporting group description |
Patients assigned to apixaban received an oral dose of 5mg twice daily or a reduced dose of 2·5mg twice daily in case the creatine clearance was ≤30mL/min, or if two of three of the following criteria were present: age ≥80 years; body weight ≤60kg; or serum creatinine ≥133µmol/l. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
avoid anticoagulation
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Reporting group description |
Treatment in the avoiding anticoagulation arm consisted of no antithrombotic treatment or oral antiplatelet treatment (acetylsalicylic acid 80mg once daily; carbasalate calcium 100mg once daily; clopidogrel 75mg once daily; or a combination of dipyridamole 200mg twice daily with either acetylsalicylic acid 80mg once daily or carbasalate calcium 100mg once daily), at the discretion of the treating physician. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Primary analysis
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
We quantified the annual event rate with 95% CI for occurrence of the primary outcome in each of the two treatment groups, in the intention-to-treat (ITT) population, compromising all participants who had been randomly assigned, irrespective of whether they used their allocated treatment.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
apixaban
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Reporting group description |
Patients assigned to apixaban received an oral dose of 5mg twice daily or a reduced dose of 2·5mg twice daily in case the creatine clearance was ≤30mL/min, or if two of three of the following criteria were present: age ≥80 years; body weight ≤60kg; or serum creatinine ≥133µmol/l. | ||
Reporting group title |
avoid anticoagulation
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Reporting group description |
Treatment in the avoiding anticoagulation arm consisted of no antithrombotic treatment or oral antiplatelet treatment (acetylsalicylic acid 80mg once daily; carbasalate calcium 100mg once daily; clopidogrel 75mg once daily; or a combination of dipyridamole 200mg twice daily with either acetylsalicylic acid 80mg once daily or carbasalate calcium 100mg once daily), at the discretion of the treating physician. | ||
Reporting group title |
apixaban
|
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Reporting group description |
Patients assigned to apixaban received an oral dose of 5mg twice daily or a reduced dose of 2·5mg twice daily in case the creatine clearance was ≤30mL/min, or if two of three of the following criteria were present: age ≥80 years; body weight ≤60kg; or serum creatinine ≥133µmol/l. | ||
Reporting group title |
avoid anticoagulation
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Reporting group description |
Treatment in the avoiding anticoagulation arm consisted of no antithrombotic treatment or oral antiplatelet treatment (acetylsalicylic acid 80mg once daily; carbasalate calcium 100mg once daily; clopidogrel 75mg once daily; or a combination of dipyridamole 200mg twice daily with either acetylsalicylic acid 80mg once daily or carbasalate calcium 100mg once daily), at the discretion of the treating physician | ||
Subject analysis set title |
Primary analysis
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
We quantified the annual event rate with 95% CI for occurrence of the primary outcome in each of the two treatment groups, in the intention-to-treat (ITT) population, compromising all participants who had been randomly assigned, irrespective of whether they used their allocated treatment.
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End point title |
non-fatal stroke or vascular death | |||||||||
End point description |
The primary outcome was the combination of non-fatal stroke (ischaemic stroke, ICH or subarachnoid haemorrhage) or vascular death, whichever came first, during follow-up.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Entire follow-up period
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Statistical analysis title |
Analysis primary outcome | |||||||||
Statistical analysis description |
We quantified the annual event rate with 95% CI for occurrence of the primary outcome in each of the two treatment arms, based on the intention-to-treat (ITT) population, compromising all participants who had been randomised, irrespective of whether they used their allocated treatment.
We estimated the survival function by Kaplan-Meier survival analysis of time from randomisation to first outcome event during follow-up by treatment group. Follow-up was censored at death (unrelated to an outcome
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Comparison groups |
apixaban v avoid anticoagulation
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Number of subjects included in analysis |
101
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
≤ 0.05 [1] | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Confidence interval |
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| Notes [1] - No formal cut-off was pre-specified. The above is the default option |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Full duration of follow-up.
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events are reported on an intention-to-treat basis.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
apixaban
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Reporting group description |
patients randomised to apixaban | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
avoid anticoagulation
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Reporting group description |
patients randomised to avoiding anticoagulation | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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12 Nov 2014 |
amendment 1:
study sites added |
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16 Jan 2015 |
amendment 2:
study sites added |
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12 Feb 2015 |
amendment 3:
study sites added;
exclusion criterion 'Rheumatic mitral valve disease, a prosthetic heart valve, or mitral valve repair' replaced by 'Mechanical prosthetic heart valve (biological prosthetic heart valves are allowed) or rheumatic mitral valve disease;'
change in monitoring plan. |
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08 Jun 2015 |
amendment 4:
study site added;
inclusion criterion 'Intracerebral haemorrhage (including isolated spontaneous intraventricular haemorrhage), documented with CT or MRI, during treatment with anticoagulation (VKA, any direct thrombin inhibitor, any factor Xa inhibitor, or (low-molecular-weight) heparin at a therapeutic dose)' replaced by 'Intracerebral haemorrhage, documented with CT or MRI, during treatment with anticoagulation (VKA, any direct thrombin inhibitor, any factor Xa inhibitor, or (low-molecular-weight) heparin at a therapeutic dose).' |
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23 Nov 2016 |
amendment 5:
change in titles and personal details principal investigator and co-principal investigator;
change in local principal investigator at study site;
change in adverse event reporting section in study protocol;
update of Summaries of Product Characteristics;
based on the update of the Summaries of Product Characteristics: adding three potential side effects to the patient information letter;
change in Chair of DSMB. |
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22 Mar 2017 |
amendment 6:
change in exclusion criterion: the minimum CHA2DS2-Vasc-score for inclusion is reduced from 3 to 2;
change in section 6.7 of study protocol (Preparation and labelling) to clarify that GMP Annex 13 is adhered to;
change in study protocol and patient information letter with respect to drug accountability;
change in paragraph 9.2 of study protocol (Recruitment and consent) with regard to the inclusion of incapacitated patients;
change in section 10.1 (Handling and storage of data and documents) of study protocol and relevant section in patient information letter: central collection of personal data is terminated;
change in local principal investigator at study site and administrative changes with regard to naming of study sites.
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09 May 2018 |
amendment 7:
study site added;
extension of inclusion period;
amendment of monitor plan;
update of Summary of Product Characteristics;
update of patient information letter based on update of Summary of Product Characteristics;
deletion of modified Morisky Scale from study protocol.
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01 Dec 2020 |
amendment 8:
extension of inclusion period;
change in name of one study site;
change in local principal investigator at study site;
editorial changes study protocol. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34687635 |
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