| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Stage II-IV follicular lymphoma grade 1-3a not previously treated |
| Lymphome folliculaire grade 1 à 3a, de stade II à IV non antérieurement traité |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Follicular lymphoma in need of treatment |
| Lymphome folliculaire nécessitant un traitement |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10067070 |
| E.1.2 | Term | Follicular B-cell non-Hodgkin's lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to compare the efficacy of two therapeutic strategies (rituximab SC vs rituximab IV), based on the progression free survival (PFS) assessed according to response criteria for malignant lymphoma 1999 (Cheson 1999), in patients with previously untreated low tumor burden follicular lymphoma. |
| L’objectif principal est de comparer l’efficacité de deux stratégies thérapeutiques (rituximab SC vs rituximab IV), basée sur la survie sans progression mesurée selon les critères de réponse internationaux (IWG Cheson 1999 criteria) chez des patients atteints de lymphome folliculaire de faible masse tumorale non antérieurement traité |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are to compare rituximab SC versus rituximab IV in terms of :
• Overall survival
• Response rate at M3 and M12 and best objective response (overall and complete response rates)
• Molecular response (BCL2-IGH rearrangement) at M3 and M12
• Time to next anti-lymphoma treatment
• Cause of death
• Secondary cancers
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Les objectifs secondaires sont la comparaison rituximab SC versus rituximab IV en termes de :
• Survie globale
• Taux de réponse à M3 et M12 et meilleure réponse durant l’étude (taux de réponse globale et complète)
• Réponse moléculaire (réarrangement BCL2-IGH) à M3 et M12
• Délai avant l’administration d’un nouveau traitement anti-lymhomateux
• Causes de décès
• Cancers secondaires
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Exploratory objectives are:
• To analyze T-cell specific response against lymphoma
• To evaluate the pharmacokinetics of rituximab and influence of tumor burden
• To determine FcRn expression and polymorphism
• To evaluate the predictive value of an integrated multi-parametric analysis including tumor genomic profiling, frequency of circulating t(14;18)pos cells, genetic background (using GWAS analysis) and tumor microenvironment profiling (phenotype and function) in invaded lymph node and bone marrow
• To correlate QPCR of circulating t(14;18) translocation and tumor burden assessed by CT scan or PET SCAN
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Les objectifs exploratoires sont:
• Analyser l’apparition d’une réponse T anti-lymphomateuse
• Evaluer la pharmacocinétique rituximab et l’influence du volume tumorale sur l’exposition et la réponse à l’anticorps
• Déterminer l’expression de FcRn et l’influence des polymorphismes de FCGRT sur la pharmacocinétique du rituximab
• Evaluer la valeur pronostique du profil génomique de la tumeur et de son environnement, de la fréquence des cellules circulantes porteuses de la t(14;18) et des polymorphismes constitutionnelles (GWAS)
• Déterminer la corrélation entre le volume tumoral évalué par TDM ou TEP-scan et le nombre de cellules circulantes t(14 ;18)
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically confirmed follicular lymphoma CD20+ grade 1, 2 and 3a by biopsy within 4 months before signing informed consent
• Have a bone marrow biopsy within 4 months before the first study drug administration
• Have no prior therapy except surgery for diagnosis
• Aged 18 years or more with no upper age limit
• ECOG performance status 0-2
• Ann Arbor Stage II, III or IV
• Bi-dimensionally measurable disease defined by at least one single node or tumor lesion > 1.5 cm assessed by CT scan and/or clinical examination
• With low-tumor burden defined as:
- Nodal or extra-nodal mass with diameter less than 7 cm in its greater diameter
- And involvement of less than 3 nodal or extra nodal sites with diameter greater than 3 cm
- And absence of B symptoms
- And no symptomatic splenomegaly
- And no compression syndrome (ureteral, orbital, gastrointestinal…)
- And no pleural or peritoneal serous effusion
- And no cytopenia, with hemoglobin > 10 g/dL (6.25mmol/L), and absolute neutrophil count> 1.5 G/L and platelets > 100 G/L within 28 days before the randomization
- And LDH < ULN within 28 days before the randomization
- And β2 microglobulin < ULN within 28 days before the randomization.
• Have signed an informed consent
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• Lymphome folliculaire CD20+ de grade 1, 2 et 3a histologiquement prouvé par une biopsie datant de moins de 4 mois avant la signature du consentement éclairé.
• Biopsie ostéomédullaire réalisée dans les 4 mois précédents la première administration de produit à l’étude.
• Pas de traitement antérieur du lymphome excepté la chirurgie nécessaire au diagnostic.
• Etre âgé de minimum 18 ans sans limite d’âge supérieure.
• Performance status 0-2 selon l’ECOG
• Stade Ann Arbor II, III ou IV
• Présenter une lésion mesurable dans deux dimensions définie par au moins une lésion ganglionnaire ou extra-ganglionnaire > 1.5 cm mesurée par CT scan ou examen clinique.
• Critères de faible masse tumorale définie par:
- Masse ganglionnaire ou extra-ganglionnaire < 7cm dans son plus grand diamètre
- Et un envahissement de moins de 3 sites ganglionnaires et extra-ganglionnaires dont le diamètre est supérieur à 3 cm.
- Et absence de symptômes B
- Et absence de splénomégalie symptomatique
- Et absence de syndrome compressif (urétéral, orbital, gastro-intestinal…)
- Et absence d’épanchement pleural ou péritonéal séreux
- Et absence de cytopénie définie par hémoglobine > 10 g/dL (6,25mmol/L) et neutrophiles > 1.5 G/L et plaquettes > 100 G/L dans les 28 jours précédents l’inclusion.
- Et LDH < valeur limite supérieure dans les 28 jours précédents l’inclusion.
- Et β2 microglobuline < valeur limite supérieure dans les 28 jours précédents l’inclusion.
• Avoir signé un consentement éclairé
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Grade 3b follicular lymphoma
• Ann Arbor Stage I
• Seropositive for or active viral infection with hepatitis B virus (HBV) defined as:
- HBs Ag positive
- HBs Ag negative, anti-HBs antibody positive and/or anti-HBc antibody positive and detectable viral DNA
Note:
- Patients who are HBs Ag negative, anti-HBs positive and/or anti-HBc positive but viral DNA negative are eligible.
- Patients who are seropositive due to a history of hepatitis B vaccine are eligible.
• Known seropositive for, or active viral infection with hepatitis C virus (HCV)
• Known seropositive for, or active viral infection with Human Immunodeficiency virus (HIV)
• Any of the following laboratory abnormalities within 28 days before the randomization:
- Total bilirubin or GGT or AST or ALT > 3 ULN.
- Calculated creatinine clearance (Cockcroft and Gault formula) < 60 mL /min
• Presence or history of CNS involvement by lymphoma
• Prior history of malignancies other than lymphoma (except for basal cell or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix or breast) unless the subject has been free of the disease for ≥ 3 years
• Any serious medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from signing the informed consent form
• Patient with mental deficiency preventing proper understanding of the requirements of treatment
• Adult under law-control
• Contraindication to use rituximab or known sensitivity or allergy to murine products
• Pregnant or lactating females
• Concomitant disease requiring prolonged use of corticosteroids, or corticosteroids administration for lymphoma within 28 days before the first study drug administration
• Male and female patients of childbearing potential who cannot or do not wish to use an effective method of contraception, during the study treatment and for 12 months thereafter
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• Lymphome folliculaire grade 3b
• Stade Ann Arbor I
• Séropositivité ou infection active par le virus de l’hépatite B (VHB)
- HBs Ag positifs
- HBs Ag négatifs, anticorps anti-HBs positifs et/ou anticorps anti-HBc positifs et ADN viral détectable
Note:
- Les patients qui sont HBs Ag négatifs, anti-HBs positifs et/ou anti-HBc positif et sans ADN viral détectable sont éligibles.
- Les patients qui sont séropositifs suite à une vaccination contre l’hépatite B sont éligibles
• Séropositivité connue ou infection active par le virus de l’hépatite C (VHC)
• Séropositivité connue ou infection active par le virus du VIH
• Résultat anormal pour l’un des dosages suivants dans les 28 jours précédents l’inclusion:
- Bilirubine totale ou GGT ou ASAT ou ALAT > 3 fois la valeur limite supérieure.
- Clairance de la créatinine (Formule Cockcroft and Gault) < 60 mL /min
• Présence ou antécédent d’envahissement du système nerveux central par le lymphome
• Antécédents d’affections malignes autres que le lymphome (excepté un carcinome de la peau basocellulaire ou épidermoïde ou un carcinome in situ du col de l’utérus ou du sein) sauf si le patient n’a pas présenté de récidive depuis au minimum 3 ans
• Présence de pathologie sévère, de résultats de laboratoires anormaux ou de maladie psychiatrique compromettant la signature du consentement par le patient.
• Patient ayant un déficit mental ne permettant une bonne compréhension des exigences du traitement
• Adulte sous tutelle
• Contre-indication au rituximab ou hypersensibilité ou allergie connue aux produits murins
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Maladie concomitante nécessitant un traitement prolongé par corticoïdes ou un traitement par corticoïdes pour le lymphome dans les 28 jours précédents la première administration de produit à l’étude.
• Hommes ou femmes en âge de procréer et ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement à l’étude et dans les 12 mois suivants l’arrêt
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the Progression Free Survival (PFS). The PFS is defined as the time from randomization into the study to the first observation of documented disease progression or death due to any cause. The disease progression status will be assessed using the IWG (Cheson 1999) criteria. If a subject has not progressed or died, PFS will be censored at the time of last visit with adequate assessment. |
| Le critère de jugement principal est la survie sans progression (SSP). La SSP est définie par le temps entre la randomisation et la première observation de la progression de la maladie documentée/rechute ou le décès toute cause. Les progressions de la maladie sont évaluées selon les critères de réponse internationaux (IWG – Cheson 1999). Si un patient n’a pas progressé ou n’est pas décédé, il sera censuré à la date de la dernière évaluation. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS will be analyzed at the interim analysis (when 51 events occurred) and at the final analysis (when 102 events occurred). |
| La SSP sera analysée lors de l'analyse intermédiaire (dès obtention de 51 événements) et lors de l'analyse finale (dès obtention de 102 événements) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall Survival (OS): Overall survival will be measured from the date of randomization to the date of death from any cause. Alive patients will be censored at their last follow-up date.
• Response Rates according to the response criteria for malignant lymphoma at M3 (1999) and M12 (1999 and 2014 criteria): Disease response evaluation at M3 and M12 will be used to determine the Response Rate at M3 and M12. Assessment of response will be based on the International Workshop to Standardize Response criteria for NHL (Criteria for evaluation of response in Non-Hodgkin’s lymphoma) according to Cheson 1999 (M3 and M12) and according to Cheson 2014 (M12 only).
The response rates will be described for each modality (CR, CRu, PR, SD and PD) and the Overall response rates (CR+CRu+PR) will also be described at the two time points (M3 & M12).
• Best Response Rate according to the response criteria for malignant lymphoma 1999 during the study Disease response evaluation at M3, M12 and Follow-Up visits will be used to determine the Best Response Rate. Assessment of response will be based on the International Workshop to Standardize Response criteria for NHL (Criteria for evaluation of response in Non-Hodgkin’s lymphoma (Cheson, 1999)).
The response rates will be described for each modality (CR, CRu, PR, SD and PD) and the Overall response rates (CR+CRu+PR) will also be described at different time points (M3, M12, M15…).
• Molecular Response (Bcl-2-IgH rearrangement) at M3 and M12
• Time to Next Anti-Lymphoma Treatment (TTNLT): TTNLT is defined as the time from randomization to the date of first documented administration of any new anti-lymphoma treatment (chemotherapy, radiotherapy, radio-immunotherapy, immunotherapy…). Patients continuing in response or who are lost to follow-up will be censored on their last visit date. Patients who died (due to any cause) before having received a new anti-lymphoma treatment will be included in the statistical analysis with death being counted as an event.
• Causes of Death: Causes of death will be described according the treatment arm.
• Secondary cancers: Secondary cancers will be described according the treatment.
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• Survie globale (OS): La Survie globale (OS) est mesurée à partir de la date de randomisation jusqu’à la date de décès de toutes causes. Les patients en vie seront censurés à la date de leur dernier contact.
• Taux de réponse à M3 et M12 : L’évaluation de la réponse à M3 et M12 sera utilisée pour déterminer le taux de réponse à M3 et M12.
La réponse sera mesurée selon les critères de réponse internationaux des Lymphomes non hodgkiniens selon Cheson 1999 à M3 et M12 et selon Cheson 2014 à M12 seulement. Chaque modalité de taux de réponse sera décrite ainsi que le taux de réponse global à M3 et M12.
• Meilleure réponse durant l’étude (taux de réponse globale et complète) : La meilleure réponse durant l’étude sera évaluée à partir des réponses observées à M3, M12 et en période de suivi. L’évaluation de la réponse sera basée sur les critères de réponse internationaux pour les lymphomes non Hodgkiniens (IWG – Cheson 1999).
Chaque modalité de taux de meilleure réponse sera décrite ainsi que le taux de meilleure réponse global aux différents temps d’évaluation (M3, M12, suivi).
• Réponse moléculaire (réarrangement BCL2-IGH) à M3 et M12
• Délai avant l’administration d’un nouveau traitement anti-lymphomateux (TNLTT) : Le délai d’administration d’un nouveau traitement anti-lymphomateux est défini à partir de la date de randomisation jusqu’à la date de la première administration documentée d’un nouveau traitement anti-lymphomateux (chimiothérapie, radiothérapie, radio-immunothérapie, immunothérapie …)
Les patients répondeurs ou perdus de vue seront censurés à la date de leur dernière visite.
Les patients décédés (quel que soit la raison) et n’ayant pas reçu de traitement de traitement anti-lymphomateux seront inclus dans l’analyse statistique en considérant le décès comme un événement.
• Causes de décès : Les causes de décès seront décrites selon les bras de traitement
• Cancers secondaires : les cancers secondaires seront décrits selon les bras de traitement.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Overall Survival: will be analyzed the final analysis (when 102 events occurred)
• Response Rates at M3 (1999 criteria) and M12 (1999 and 2007 criteria): will be analyzed the final analysis (when 102 events occurred)
• Best Response Rate according to the response criteria for malignant lymphoma 1999 during the study : will be analyzed the final analysis (when 102 events occurred)
• Time to Next Anti-Lymphoma Treatment (TTNLT): will be analyzed the final analysis (when 102 events occurred)
• Molecular Response (Bcl-2-IgH rearrangement) at M3 and M12: will be analyzed the final analysis (when 102 events occurred)
• Causes of Death : will be analyzed the final analysis (when 102 events occurred)
• Secondary cancers : will be analyzed the final analysis (when 102 events occurred)
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• Survie globale : sera analysée lors de l’analyse finale (dès obtention de 102 événements).
• Taux de réponse à M3 et M12 : sera analysée lors de l’analyse finale (dès obtention de 102 événements).
• Meilleure réponse durant l’étude : sera analysée lors de l’analyse finale (dès obtention de 102 événements).
• Réponse moléculaire (réarrangement BCL2-IGH) à M3 et M12 : sera analysée lors de l’analyse finale (dès obtention de 102 événements).
• Délai avant l’administration d’un nouveau traitement anti-lymphomateux : sera analysée lors de l’analyse finale (dès obtention de 102 événements).
• Causes de décès : seront décrites lors de l’analyse finale (dès obtention de 102 événements).
• Cancers secondaires : seront décrites lors de l’analyse finale (dès obtention de 102 événements).
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 38 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last visit of the last subject undergoing the trial |
| Dernière visite du dernier patient dans l'étude |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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