| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Restless legs syndrome |
| Sindrome delle gambe senza riposo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Restless legs syndrome |
| Sindrome delle gambe senza riposo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10058920 |
| E.1.2 | Term | Restless legs syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare efficacy and safety of OXN-PR (Oxycodone/Naloxone prolonged release tablets, Targin®) and pramipexole (PRA) in subjects with idiopathic Restless Legs Syndrome (RLS)
The primary objectives of the study will be the comparison between the study medications based on Sleep Efficiency as measured by PSG. |
Confrontare efficacia e sicurezza di ossicodone/naloxone e pramipexolo in pazienti con sindrome delle gambe senza riposo idiopatica.
Obiettivo principale è confrontare i trattamenti in studio in termini di miglioramento dell’efficacia del sonno misurata tramite polisonnografia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives will be to compare the the effects of the two treatments on the Periodic Limb Movements Index (PLMI) as measured by PSG and to compare the effects of the two treatments on a number of objective sleep quality indicators and subjective ratings .The following secondary variables will be measured:
• Sleep latency
• Total Sleep Time
• IRLS (International Restless Legs Syndrome Study Group Rating scale)
• Pittsburg Sleep Quality Index
• Epworth Sleepiness Scale
• CGI Improvement
• RLS quality of life
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• Confrontare l’effetto dei due trattamenti sull’indice dei movimenti periodici degli arti inferiori [Periodic Limb Movements Index (PLMI) valutata tramite PSG;
• Confrontare l’effetto dei due trattamenti su alcuni indicatori oggettivi della qualità del sonno e su valutazioni soggettive del paziente.
Saranno inoltre valutate i seguenti endpoint secondari:
• Latenza del sonno
• Tempo totale di sonno
• IRLS (International Restless Legs Syndrome)
• Pittsburg Sleep Quality Index
• Epworth Sleepiness Scale
• CGI Improvement
• RLS quality of life
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Subject is informed and given ample time and opportunity to think about her/his participation and has given her/his written informed consent;
• Subject understands the investigational nature of the trial and is willing and able to comply with the trial requirements;
• Subject is able to take the trial tablets correctly and consistently;
• Subject is male or female, and is ≥18 and ≤ 75 years of age;
• Subject meets the diagnosis of idiopathic RLS based on the 4 essential clinical features according to the IRLSSG (Allen et al, 2003):
o An urge to move legs, usually accompanied or caused by uncomfortable and unpleasant sensations in the legs (the urge to move can be present without uncomfortable sensations. Arms or other body parts can also be affected.);
o The urge to move or unpleasant sensations begin or worsen during periods of rest or inactivity such as lying or sitting;
o The urge to move or unpleasant sensations are partially or totally relieved by movement, such as walking or stretching, at least as long as the activity continues;
o The urge to move or unpleasant sensations are worse in the evening or night than during the day or only occur in the evening or night. (When symptoms are very severe, the worsening at night may not be noticeable but must have been previously present.);
• Subject is de novo (ie, had no previous treatment for RLS) or has been without dopaminergic treatment for at least one week;
• At Screening visit (Visit 1), subject has a score of ≥15 on the IRLS Rating Scale (indicating moderate to severe RLS).
• At Screening visit (Visit 1), subject scores ≥4 points on the CGI Severity assessment (indicating mildly ill).
• At Baseline (Visit 2), subject scores ≥15 PLM/h on the PLMI based on PSG (recorded during the second night) as assessed by the investigator.
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Il soggetto è stato informato e gli è stato dato tempo adeguato per pensare alla sua partecipazione e ha dato il suo consenso informato scritto;
• Il soggetto comprende la natura sperimentale dello studio ed è disponibile e in grado di seguire le procedure dello studio;
• Il soggetto è in grado di assumere correttamente il farmaco in studio;
• Il soggetto è maschio o femmina ed è di età ≥ 18 e ≤ 75 anni;
• Il soggetto risponde ai criteri per la diagnosi di RLS idiopatica in base alle 4 caratteristiche cliniche essenziali secondo la IRLSSG (Allen et al, 2003 ):
o Un bisogno impellente di muovere le gambe, di solito accompagnato o causato da sensazioni sgradevoli e spiacevoli alle gambe (l’impellenza di muoversi può essere presente senza sensazioni sgradevoli. Possono essere colpiti braccia o altre parti del corpo);
o Il bisogno impellente di muoversi o le sensazioni sgradevoli iniziano o peggiorano durante i periodi di riposo o di inattività, come stare sdraiati o seduti;
o Il bisogno impellente di muoversi o le sensazioni sgradevoli sono parzialmente o totalmente controllate dal movimento, come camminare o fare stretching, almeno fino a quando l'attività continua;
o Il bisogno impellente di muoversi o le sensazioni sgradevoli sono peggiori di sera o di notte che durante il giorno o si verificano solo di sera o di notte. (Quando i sintomi sono molto gravi, il peggioramento notturno può non essere evidente, ma deve essere stato presente in precedenza);
• Il soggetto deve essere de novo (cioè non avere un precedente trattamento per RLS) o essere stato senza trattamento dopaminergico per almeno una settimana;
• Il soggetto deve avere un punteggio ≥ 15 sulla scala IRLSSG (che indica una RLS da moderata a grave) allo screening;
• Il soggetto deve avere un punteggio ≥ 4 punti sulla Clinical Global Impressions (CGL) Gravità (che indica moderatamente malato) allo screening;
• Alla visita basale, il soggetto deve avere un Periodic Limb Movement Index (PLMI= PLMs / tempo totale di sonno [TST]) ≥ 15 basato sulla polisonnografia (PSG), come valutato dallo sperimentatore.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Subject has secondary RLS (e.g. due to renal insufficiency [uremia], iron deficiency anemia, or rheumatoid arthritis);
• Subject has secondary RLS associated with previous (within 3 weeks) or concomitant therapy with dopamine D2 receptor antagonists, butyrophenones, metoclopramide, atypical antipsychotics (eg, olanzapine), tri-and tetra-cyclic antidepressants, mianserine, lithium or H2-blockers (eg, cimetidine), or due to withdrawal from drugs such as anticonvulsants, benzodiazepines, barbiturates, and other hypnotics;
• Subject has a history of sleep disturbances like sleep apnea syndrome (including obstructive sleep apnoea), narcolepsy, sleep attacks/sudden onset of sleep, or myoclonus epilepsy either observed during PSG (local PSG evaluations) or evidenced by subject history;
• Subject has additional clinically relevant concomitant diseases such as attention deficit hyperactivity disorder, polyneuropathy, akathisia, muscle fasciculation, painful legs and moving toes, or radiculopathy;
• Subject has other central nervous system diseases such as Parkinson's disease, dementia, progressive supranuclear palsy, multisystem atrophy, Huntington's Chorea, amyotrophic lateral sclerosis, or Alzheimer's disease;
• Subject has a prior history of psychotic episodes;
• Subject has a history of chronic alcohol or drug abuse within the last 12 months;
• Subject has any medical or psychiatric condition, which in the opinion of the investigator, can jeopardize or would compromise the subject's ability to participate in this trial;
• Subject has clinically relevant cardiac dysfunction and/or arrhythmias (e.g. suspected conduction system dysregulations, second or third degree AV block, complete left or right bundle branch block, sick-sinus-syndrome, New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, or has had a myocardial infarction within 12 months prior to Screening [Visit 1]);
• Subject has clinically relevant venous or arterial peripheral vascular disease;
• Subject has clinically relevant renal dysfunction (serum creatinine >2.0mg/dL);
• Subject has a malignant neoplastic disease;
• Subject has any contraindication to OXN:
o hypersensitivity to oxycodone, naloxone or lactose,
o situations where opioids are contraindicated (e.g. patients with severe respiratory
o depression with hypoxia and/or hypercapnia, severe chronic obstructive pulmonary disease, cor pulmonale, severe bronchial asthma or non-opioid induced paralytic ileus),
o patients with moderate or severe hepatic impairment;
• Subject has a known hypersensitivity to pramipexole;
• Subject is currently receiving treatment with any of the following drug classes: neuroleptics, hypnotics, antidepressants, anxiolytic drugs, anticonvulsive therapy, budipine, dopamine antagonist anti-emetics (except domperidone), opioids, benzodiazepines, monoamine oxidase (MAO) inhibitors, catechol-O-methyl-transferase (COMT) inhibitors, sedative antihistamines, psycho stimulates, or amphetamines. If subject has received such therapy, a washout period of at least 14 days prior to Baseline (Visit 2) is required before starting treatment in this trial;
• Subject has had previous treatment with dopamine agonists within a period of 21 days prior to Baseline (Visit 2), or L-dopa within 7 days prior to Baseline (Visit 2);
• Subject is pregnant, nursing, or is a woman of child-bearing potential who is not surgically sterile, 2 years postmenopausal, or does not consistently use 2 combined effective methods of contraception, including at least 1barrier method, unless sexually abstinent;
• Subject pursues shift work or performs other continuous non-disease-related life conditions which do not allow regular sleep at night;
• Subject has received previous treatment with OXN-PR;
• Subject has participated in another trial of an investigational drug or device within the last 28 days prior to Visit 2 (Baseline) or is currently participating in another trial of an investigational drug.
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• Il soggetto ha una RLS secondaria (ad esempio dovuta ad insufficienza renale [uremia], anemia sideropenica, o artrite reumatoide);
• Il soggetto ha una RLS secondaria associata ad una terapia precedente (entro 3 settimane) o concomitante con antagonisti del recettore della dopamina D2, butirrofenoni, metoclopramide, antipsicotici atipici (ad esempio olanzapina), antidepressivi tri-e tetra ciclici, mianserina, litio o H2-bloccanti (ad esempio cimetidina), o per interruzione di farmaci quali anticonvulsivanti, benzodiazepine, barbiturici e altri ipnotici;
• Il soggetto ha una storia di disturbi del sonno come la sindrome delle apnee notturne (compresa apnea ostruttiva del sonno), narcolessia, attacchi di sonno/ insorgenza improvvisa di sonno, o epilessia mioclonica sia osservata durante la PSG (valutazione della PSG da parte del centro) o presente in anamnesi;
• Il soggetto ha patologie concomitanti clinicamente rilevanti quali deficit di attenzione e iperattività, polineuropatia, acatisia, fascicolazioni muscolari, dolori alle gambe o movimenti delle dita dei piedi o soffre di radicolopatia;
• Il soggetto presenta altre malattie del sistema nervoso centrale come morbo di Parkinson, demenza, paralisi sopranucleare progressiva, atrofia multisistemica, corea di Huntington, sclerosi laterale amiotrofica o morbo di Alzheimer;
• Il soggetto ha una storia precedente di episodi psicotici;
• Il soggetto ha una storia di abuso cronico di alcol o droghe negli ultimi 12 mesi;
• Il soggetto presenta una qualsiasi condizione medica o psichiatrica che, a giudizio dello sperimentatore, può compromettere la capacità del soggetto di partecipare allo studio;
• Il soggetto presenta patologie cardiache o aritmie clinicamente rilevanti (ad es disturbi di conduzione, blocco atrio-ventricolare di 2° o 3° grado, blocco di branca destro o sinistro completo, malattia del nodo del seno, classe NYHA III o IV, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti lo screening [Visita 1]) ;
• Il soggetto ha una malattia vascolare periferica arteriosa o venosa clinicamente significativa;
• Il soggetto ha una disfunzione renale clinicamente rilevante (creatinina sierica > 2.0mg/dL);
• Il soggetto ha una neoplasia maligna;
• Il soggetto ha una qualsiasi controindicazione a ossicodone:
o ipersensibilità a ossicodone, naloxone o lattosio,
o condizioni cliniche che controindicano l'uso di oppioidi (e.g. pazienti con grave depressione respiratoria con ipossia e/o ipercapnia, grave broncopneumopatia ostruttiva cronica, cor pulmonale, grave asma bronchiale o ileo paralitico non indotto da oppioidi),
o pazienti con insufficienza epatica moderata o grave;
• Il soggetto presenta ipersensibilità nota a pramipexolo;
• Il soggetto è attualmente in trattamento con una qualsiasi delle seguenti classi di farmaci: neurolettici, ipnotici, antidepressivi, ansiolitici, antiepilettici, budipina, antiemetici antagonisti della dopamina (tranne domperidone ), oppioidi , benzodiazepine, inibitori delle monoamino-ossidasi (MAO), inibitori delle catecol-O-metil-transferasi (COMT), antistaminici sedativi, psicostimolanti o amfetamine . Se il soggetto ha ricevuto tale terapia, è necessario un periodo di washout di almeno 14 giorni prima del basale (Visita 2) e prima di iniziare il trattamento in studio;
• Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con agonisti della dopamina entro un periodo di 21 giorni prima del basale (Visita 2 ), o L-dopa nei 7 giorni precedenti al basale (Visita 2);
• Il soggetto è in gravidanza, allattamento, o è una donna in età fertile che non sia chirurgicamente sterile, post-menopausale da almeno 2 anni o non utilizzi due metodi contraccettivi efficaci combinati, tra cui almeno un metodo di barriera, salvo che non sia sessualmente astinente;
• Il soggetto è un lavoratore turnista o ha altre condizioni di vita (non dovute alla malattia) che non consentono un sonno regolare durante la notte;
• Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con ossicodone;
• Il soggetto ha partecipato a un altro studio con un farmaco o un dispositivo sperimentale negli ultimi 28 giorni prima della visita 2 (Baseline) o sta attualmente partecipando a un altro studio con un farmaco sperimentale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoints is the difference between treatments in Sleep Efficiency, as measured by PSG. Sleep Efficiency is the ratio of time spent asleep (total sleep time) to the amount of time spent in bed. An increase in Sleep efficiency at the end of the treatment period with respect to baseline is expected. |
La differenza tra i due trattamenti in termini di efficienza del sonno, valutata tramite polisonnografia, al termine del periodo di trattamento, rispetto al basale. L’efficienza del sonno è definita dal rapporto fra il tempo di sonno e il tempo totale speso a letto.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of the treatment period (nights 15 -16) |
| fine del trattamento (notte fra giorno 15 e giorno 16) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The primary secondary endpoint is the difference between treatments in PLMI (Periodic Limb Movements Index), as measured by PSG at the end of the treatment period, with respect to baseline.
The following secondary variables will be measured:
• Sleep latency (onset of sleep from time the lights are turned off)
• Total Sleep Time (TST)
• PLMS Awakening Index (PLMSAWI: number of awakenings with PLMs during sleep/TST)
• Total time in sleep stages (absolute and relative)
• IRLS (Information Restless Legs Syndrome) rating scale
• CGI (Clinical Global Improvement)
• Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI)
• Epworth Sleepiness Scale (ESS)
In addition, the RLS Quality of Life (RLS-QoL) questionnaire will be used to measure changes in quality of life.
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L'endpoint secondoario principale è la differenza tra i due trattamenti in termini di movimenti periodici degli arti inferiori, valutata tramite polisonnografia, al termine del periodo di trattamento, rispetto al basale.
Saranno inoltre valutate i seguenti endpoint secondari:
• Latenza del sonno (inizio del sonno dal momento dello spegnimento delle luci)
• Tempo totale di sonno (TST)
• PLMS Awakening Index (PLMSAWI: numero di risvegli con movimenti periodici durante il sonno/tempo totale di sonno)
• Tempo totale di sonno nei diversi stadi (assoluto e relativo)
• Scale IRLS (Information Restless Legs Syndrome)
• CGI (Clinical Global Improvement)
• Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI)
• Epworth Sleepiness Scale (ESS)
• RLS Quality of Life (RLS-QoL) questionario della qualità della vita
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of the treatment period (morning of day 17) |
| al termine del trattamento (mattina del giorno 17) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| valutatore in cieco |
| assessor blind |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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