E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pigmented villonodular synovitis (PVNS) / giant cell tumour of tendon sheath (GCT-TS) |
Sinovitis vellonodular pigmentada (SVP) / tumor de células gigantes de la vaina tendinosa (TCG-VT) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
tumour of the tendon sheath |
Tumor de la vaina tendinosa |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10062856 |
E.1.2 | Term | Giant cell tumour of tendon sheath benign |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to compare the response rate of PLX3397 with that of placebo per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1) at Week 25 in subjects with symptomatic, locally advanced PVNS or GCT-TS. |
El objetivo principal de este estudio es comparar la tasa de respuesta de PLX3397 frente a la de placebo según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1) en la semana 25 en pacientes con SVP o TCG-VT localmente avanzados y sintomáticos |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary efficacy objectives are to evaluate: (i) patient-reported outcomes (PROs), including the Brief Pain Inventory (BPI) Worst Pain Numeric Rating Scale (NRS) item, Patient-reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Physical Function Scale, and Worst Stiffness NRS item, at Week 25; (ii) response based on TVS at Week 25; (iii) range of motion at Week 25; and (iv) duration of response. |
Los objetivos secundarios de eficacia del estudio son evaluar: (i) los resultados percibidos por los pacientes (PRO), que incluyen el resultado de dolor más intenso en la escala de valoración numérica (EVN) del Cuestionario breve para la evaluación del dolor (Brief Pain Inventory, BPI), la escala de función física del Sistema de información sobre la medición de los resultados percibidos por los pacientes (Patient-reported Outcomes Measurement Information System, PROMIS) y el peor resultado de rigidez en la EVN en la semana 25; (ii) la respuesta según la Puntuación de volumen tumoral (Tumor Volume Score, TVS) en la semana 25; (iii) el rango de movilidad en la semana 25; y (iv) la duración de la respuesta |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ? 18 years. 2. A diagnosis of PVNS or GCT-TS (i) that has been histologically confirmed either by a pathologist at the treating institution or a central pathologist, and (ii) where surgical resection would be associated with potentially worsening functional limitation or severe morbidity (locally advanced disease), with morbidity determined consensually by qualified personnel (eg, two surgeons or a multi-disciplinary tumor board). 3. Measurable disease of at least 2 cm and otherwise based on RECIST 1.1, assessed from MRI scans by a central radiologist. 4. Symptomatic disease because of active PVNS or GCT-TS, defined as one or more of the following: a. a worst pain of at least 4 at any time during the preceding week (based on scale of 0 to 10, with 10 representing ?pain as bad as you can imagine?). b. a worst stiffness of at least 4 at any time during the preceding week (based on a scale of 0 to 10, with 10 representing ?stiffness as bad as you can imagine?). 5. Stable analgesic regimen during the 2 weeks prior to randomization. 6. During the week prior to randomization, at least 4 days of BPI Worst Pain NRS items and Worst Stiffness NRS items completed correctly. 7. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within the14-day period prior to randomization. (Where demanded by local regulations, this test may be required within 72 hours of randomization.) 8. Male and female subjects of childbearing potential are permitted in the study so long as they consent to avoid getting their partner pregnant or becoming pregnant, respectively, by using a highly effective contraception method, as described below, throughout the study and for up to 90 days after completion. Highly effective methods of contraception include: hormonal methods associated with inhibition of ovulation, intra-uterine device; surgical sterilization (including partner?s vasectomy) or sexual abstinence. Women of non-childbearing potential may be included if they are either surgically sterile or have been postmenopausal for ?1 year. Women who have documentation of at least 12 months of spontaneous amenorrhea and have an FSH level >40 mIU/mL will be considered postmenopausal. 9. Adequate hematologic, hepatic, and renal function, defined by: ? Absolute neutrophil count ? 1.5 × 109/L ? AST/ALT ? 1.5 × ULN ? Hemoglobin > 10 g/dL ? Total bilirubin ? 1.5 × ULN ? Platelet count ? 100 × 109/L ? Serum creatinine ? 1.5 × ULN 10. Willingness and ability to complete the BPI Worst Pain NRS item, Worst Stiffness NRS item, PROMIS Physical Function Scale, and other self-assessment instruments throughout the study. 11. Willingness and ability to use an electronic diary. 12. Willingness and ability to provide written informed consent prior to any study-related procedures and to comply with all study requirements. |
1. Edad ? 18 años. 2. Un diagnóstico de SVP o TCG-VT (i) que haya sido confirmado histológicamente por un patólogo en el centro responsable del tratamiento o un patólogo centralizado, y (ii) para el que la resección quirúrgica se asociaría a un posible empeoramiento de la limitación funcional o a una morbilidad grave (enfermedad localmente avanzada), con una morbilidad determinada por consenso entre personal cualificado (por ejemplo, dos cirujanos o una junta multidisciplinaria de oncología). 3. Una enfermedad medible de al menos 2 cm o basada en los criterios RECIST 1.1, evaluada mediante RM por un radiólogo centralizado. 4. Una enfermedad sintomática causada por de SVP o TCG-VT activos, definida como uno o más de los casos siguientes: a. una puntuación de dolor más intenso de al menos 4 en cualquier momento de la semana precedente (basada en una escala del 0 al 10, donde 10 representa "el peor dolor imaginable"). b. una puntuación de rigidez más intensa de al menos 4 en cualquier momento de la semana precedente (basada en una escala del 0 al 10, donde 10 representa "la peor rigidez imaginable"). 5. Tratamiento analgésico estable durante las 2 semanas previas a la aleatorización. 6. Durante la semana previa a la aleatorización, al menos 4 días de resultados de dolor más intenso de la EVN del BPI y de la EVN de peor rigidez completados correctamente. 7. Las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben presentar una prueba de embarazo en suero negativa en el plazo de 14 días anteriores a la aleatorización (podría ser necesario realizar esta prueba en el plazo de 72 horas antes de la aleatorización, si así lo exigen las normativas locales). 8.Se permiten en el estudio varones y mujeres en edad fértil, siempre y cuando consientan, para evitar dejar embarazada a su pareja o quedar embarazada, respectivamente, el uso de un método anticonceptivo muy eficaz, como se describe a continuación, durante el estudio y hasta 90 días después de la finalización. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen: métodos hormonales asociados con la inhibición de la ovulación, el dispositivo intrauterino; esterilización quirúrgica (incluyendo la vasectomía de la pareja) o la abstinencia sexual. Las mujeres no fértiles pueden incluirse bien, si están esterilizadas quirúrgicamente, o bien si han sido postmenopáusica por ?1 año. Mujeres que tienen documentación de al menos 12 meses de amenorrea espontánea y tener un nivel de FSH> 40 mUI / mL se considerarán posmenopáusicas 9. Funciones hematológica, hepática y renal adecuadas, definidas por: ? Recuento absoluto de neutrófilos ? 1,5× 109/L ?AST/ALT ? 1,5 veces el LSN ? Hemoglobina > 10 g/dL ? Bilirrubina ? 1,5 veces el LSN ? Número de trombocitos ? 100 × 109/L ? Creatinina sérica ? 1,5 veces el LSN 10. Voluntad y capacidad para completar el resultado de dolor más intenso de la EVN del BPI, el resultado de peor rigidez de la EVN, la escala de función física del Sistema PROMIS y otros instrumentos de autoevaluación a lo largo del estudio. 11. Voluntad y capacidad para usar un diario electrónico. 12. Voluntad y capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito previo a cualquiera de los procedimientos relacionados con el estudio y satisfacer todos los requisitos del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Investigational drug use within 28 days of randomization. 2. Previous use of PLX3397 or any biologic treatment targeting CSF-1 or the CSF1R; previous use of oral tyrosine kinase inhibitors, eg, imatinib or nilotinib, are allowed. 3. Active cancer (either concurrent or within the last year of starting study treatment) that requires non-surgical therapy (eg, chemotherapy or radiation therapy), with the exception of PVNS/GCT TS, surgically treated basal or squamous cell carcinoma of the skin, melanoma in-situ, or carcinoma in-situ of the cervix. Prostate and breast cancer in remission (not receiving active therapy) for > 5 years will be allowed. 4. Known metastatic PVNS/GCT-TS. 5. Active or chronic infection with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus or known active or chronic infection with human immunodeficiency virus. 6. Known active tuberculosis. 7. Significant concomitant arthropathy in the affected joint, serious illness, uncontrolled infection, or a medical or psychiatric history that, in the investigator?s opinion, would likely interfere with the person?s study participation or the interpretation of his or her results. 8. Women who are breastfeeding. 9. A screening Fridericia corrected QT interval (QTcF) ? 450 ms (men) or ? 470 ms (women). 10. MRI contraindications. |
1. Uso del fármaco en investigación durante los 28 días anteriores a la aleatorización. 2. Uso previo de PLX3397 o cualquier otro tratamiento biológico dirigido al factor 1 de estimulación de colonias (CSF-1) o al receptor del CFS-1; se permite el uso previo de inhibidores orales de la tirosina quinasa, como imatinib o nilotinib. 3. Cáncer activo (ya sea concurrente o durante el último año antes de iniciar el tratamiento del estudio) que requiera tratamiento no quirúrgico (por ejemplo, quimioterapia o radioterapia), con la excepción de SVP/TCG-VT, carcinoma basocelular o escamoso de la piel tratado quirúrgicamente, melanoma in situ o carcinoma in situ del cuello uterino. Se permite cáncer de mama o de próstata en remisión (que no recibe tratamiento activo) durante > 5 años. 4. Diagnóstico de SVP/TCG-VT metastásico. 5. Infección activa o crónica por el virus de la hepatitis C o de la hepatitis B o diagnóstico de infección activa o crónica por el virus del VIH. 6. Diagnóstico de tuberculosis activa. 7. Artropatía concomitante significativa en la articulación afectada, enfermedad grave, infección no controlada o antecedentes médicos o psiquiátricos que según el criterio del investigador podrían interferir con una adecuada participación del candidato en el estudio o la correcta interpretación de sus resultados. 8. Mujeres en periodo de lactancia. 9. Un intervalo QT ajustado por la fórmula de Fridericia (QTcF) en el momento de la selección ? 450 ms (varones) o ? 470 ms (mujeres). 10. Contraindicación de RM. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The proportion of subjects who achieve a complete or partial response at the Week 25 visit based on centrally read MRI scans and RECIST 1.1. |
La proporción de pacientes que alcance una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) en la visita de la semana 25 en función de las lecturas centralizadas de las RM y los criterios RECIST 1.1. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of responders based on the BPI Worst Pain NRS item and analgesic use by BPI-30 definition (as defined in Section 7.6.2) 2. Proportion of responders based on centrally evaluated MRI scans and TVS at the Week 25 visit 3. Mean change from baseline in range of motion of the affected joint, relative to a reference standard for the same joint, at the Week 25 visit 4. Mean change from baseline score in the PROMIS Physical Function Scale at the Week 25 visit 5. Mean change from baseline score in the Worst Stiffness NRS item at the Week 25 visit 6. Duration of response (CR or PR) based on MRI and RECIST 1.1 7. Duration of response (CR or PR) based on MRI and TVS |
? Proporción de pacientes que presenten respuesta al tratamiento en función del resultado de dolor más intenso de la EVN del BPI y el uso de analgésicos según la definición del cuestionario BPI-30 (como se definió en la sección 7.6.2) ? Proporción de pacientes que presenten respuesta al tratamiento en función de la evaluación centralizada de las RM y la TVS en la visita de la semana 25. ? Cambio medio respecto al periodo basal en el rango de movimiento de la articulación afectada, en relación al estándar de referencia para dicha articulación, en la visita de la semana 25. ? Cambio medio respecto al periodo basal en la escala de función física del Sistema PROMIS en la visita de la semana 25. ? Cambio medio respecto al periodo basal en la puntuación de peor rigidez de la EVN en la visita de la semana 25. ? Duración de la respuesta (RC o RP) en función de las RM y los criterios RECIST 1.1. ? Duración de la respuesta (RC o RP) en función de las RM y la TVS. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Denmark |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Netherlands |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |