E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Osteogenesis Imperfecta |
Osteogénesis imperfecta |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Osteogenesis Imperfecta |
Osteogénesis imperfecta |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10031243 |
E.1.2 | Term | Osteogenesis imperfecta |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of denosumab on lumbar spine bone mineral density (BMD) Z-score at 12 months, as assessed by dual-energy X-ray absorptiometry (DXA), in children 2 to 17 years of age with osteogenesis imperfecta (OI). |
Evaluar el efecto de denosumab en la puntuación Z de la densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar a los 12 meses, evaluada mediante absorciometría por rayos X de energía dual (DXA), en niños de 2 a 17 años de edad con osteogénesis imperfecta (OI). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate denosumab in children 2 to 17 years of age with OI with respect to: - Change in lumbar spine BMD Z-score, as assessed by DXA, at 6, 18, 24, and 36 months - Change in proximal femur BMD Z-score, as assessed by DXA, at 6, 12, 18, 24, and 36 months - Incidence of new and worsening fractures (x-ray confirmed long bone and vertebral fractures) from pre-treatment to post-treatment at 12, 24, and 36 months - Incidence of improving vertebral fractures from pre-treatment to post-treatment at 12, 24, and 36 months (overall, among subjects with clinical fracture reduction, and among subjects with clinical fracture increase) - Incidence of pre-treatment compared with post-treatment vertebral and nonvertebral fractures at 12, 24, and 36 months + Exploratory and Safety objectives For complete list, please refer to the protocol |
-Cambio en la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar, evaluada mediante DXA, a los 6, 18, 24 y 36 meses. -Cambio en la puntuación Z de la DMO del fémur proximal, evaluada mediante DXA, a los 6, 12, 18, 24 y 36 meses. -Incidencia de fracturas nuevas y empeoradas (fracturas de huesos largos y vertebrales confirmadas mediante radiografías) desde antes del tratamiento hasta los 12, 24 y 36 meses después del tratamiento. -Incidencia de la mejora de las fracturas vertebrales desde antes del tratamiento hasta los 12, 24 y 36 meses después del tratamiento (global, entre los sujetos con reducción de las fracturas clínicas y entre los sujetos con aumento de las fracturas clínicas). -Incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales antes del tratamiento en comparación con después del tratamiento a los 12, 24 y 36 meses. Para el resto de objetivos secundarios ver protocolo.? |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PK/bone turnover markers (BTM) substudy of approximately 50 subjects to - determine serum concentration of denosumab at 1 and 10 days and 6, 12, 18, 24, 30, and 36 months in all subjects - evaluate changes observed in bone turnover markers (bone-specific alkaline phosphatase [BSAP], serum type I collagen C-telopeptide [sCTX]) |
PK/marcadores de remodelado óseo [BTM] con aproximadamente 50 sujetos para determinar la concentración sérica de denosumab al cabo de 1 y 10 días y a los 6, 12, 18, 24, 30 y 36 meses en todos los sujetos. Evaluar cambio en los marcadores de remodelado óseo (fosfatasa alcalina específica del hueso [BSAP], C-telopéptido del colágeno tipo 1 sérico [sCTX]). |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
-Informed consent (to be provided by parent or legal guardian) and informed assent (to be provided by subjects when age-appropriate). -Children aged 2 to 17 years inclusive at screening -Clinical diagnosis of OI defined as a clinical history consistent with type I-IV OI as determined by presence of expected phenotype (examples include: facial shape, voice, blue sclera, dentinogenesis imperfecta, typical radiographic features, fracture pattern) and lack of additional features unrelated to type I-IV OI (eg, blindness, mental retardation, neuropathy, craniosynostosis; premature exfoliation of deciduous teeth) ?* If familial, also must be autosomal dominant - Clinical severity of OI as defined by o 2 or more prevalent vertebral compression fractures; OR o 1 prevalent vertebral compression fracture and 1 or more nonvertebral fractures within the previous 2 years; OR o 3 or more fractures within the previous 2 years |
.El representante legal autorizado del sujeto ha dado su consentimiento informado cuando el sujeto es legalmente demasiado joven para dar su consentimiento informado y el sujeto ha dado su conformidad por escrito de acuerdo con las normativas y/o directrices locales antes de iniciar cualquier actividad/procedimiento específico del estudio. .Niños de 2 a 17 años de edad, ambos incluidos, en el momento de la selección. .Diagnóstico clínico de OI, definido como una historia clínica que coincide con la de OI de tipo I-IV, determinada por la presencia del fenotipo esperado (ejemplos: forma facial, voz, esclerótica azul, dentinogénesis imperfecta, características radiográficas típicas, patrón de fractura) y la falta de características adicionales no relacionadas con la OI de tipo I-IV (p. ej., ceguera, retraso mental, neuropatía,craneosinostosis; exfoliación prematura de los dientes de leche de aspecto normal). ? -Si es familiar, también debe ser autosómica dominante. .La gravedad clínica de la OI se define como - 2 o más fracturas por compresión vertebral prevalentes; - 1 fractura por compresión vertebral prevalente y 1 o más fracturas no vertebrales en los 2 años previos; O - 3 o más fracturas en los 2 años previos. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria at screening are not eligible for enrollment: - Inability or unwillingness to comply with the requirements for frequent calcium and phosphorus monitoring for 14 days after the first dose of denosumab (only applies to the first 5 subjects age 11 to17 enrolled in the study and the first 5 subjects of any age meeting the criteria for increased bone turnover (see Section 2.3.2.1) - Currently unhealed fracture or osteotomy as defined by orthopedic opinion - Osteotomy within 5 months of screening - Evidence of untreated oral cavities or oral infections - Recent or planned invasive dental procedure - Surgical tooth extraction which has not healed by screening - History of an electrophoresis pattern inconsistent with type I to IV OI - History of genetic testing results inconsistent with type I to IV OI - Abnormalities of the following per central laboratory reference ranges at screening: o Serum albumin corrected calcium < lower limit of normal (LLN) o Serum vitamin D < 30 ng/mL; re-screening for Vitamin D level < 30 ng/mL will be allowed, after adequate supplementation o Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) > 1.5 x upper limit of normal (ULN) o Total bilirubin (TBL) > 1.5 x ULN (subjects with Gilbert syndrome are eligible) o Serum phosphorus < LLN o Serum alkaline phosphatase > 20% above the ULN or > 20% below the LLN - Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 mL/min/1.73 m2 (calculated by the Schwartz equation at screening) - Evidence of any of the following: o Current hyperthyroidism (unless well-controlled on stable antithyroid therapy) o Current clinical hypothyroidism (unless well-controlled on stable thyroid replacement therapy) o History of hyperparathyroidism o Current hypoparathyroidism o Current, uncontrolled hypercalcemia (albumin-corrected serum Ca >10% ULN) o Current metaphyseal index Z-score > +1 o History of osteomalacia or rickets (chart review) o Other bone diseases that affect bone metabolism (eg, osteoporosis pseudoglioma syndrome, idiopathic juvenile osteoporosis, osteopetrosis, hypophosphatasia) o History of autoimmune disease o History of malabsorption (in children with serum albumin < LLN, malabsorption should be clinically ruled out by the PI to confirm eligibility) o History of rare hereditary problems of fructose intolerance o History of long QT syndrome o History of non-healing osteotomy o History of malignancy o History of alcohol or drug abuse o History of any solid organ or bone marrow transplant o Contraindicated or poorly tolerant of denosumab therapy - Positive blood screen for human immunodeficiency virus -1 or -2 antibody - Positive blood screen for hepatitis B surface antigen or hepatitis C antibody - Currently pregnant or planning a pregnancy during the study and for an additional 5 months after the last dose of denosumab - For sexually active girls: refusal to use acceptable methods of contraception and to continue this practice for 5 months after the last injection of denosumab |
-Incapacidad o falta de voluntad de cumplir los requisitos de supervisión frecuente del calcio y el fósforo durante 14 días tras la primera dosis de denosumab (solo se aplica a los primeros 5 sujetos de entre 11 y 17 años incluidos en el estudio y a los primeros 5 sujetos de cualquier edad que cumplan los criterios de aumento del remodelado óseo (consulte el apartado 2.3.2.1). -Presencia actual de fractura u osteotomía no consolidadas según criterio ortopédico. -Osteotomía en los 5 meses anteriores a la selección. -Evidencia de cavidades orales o infecciones orales no tratadas. -Procedimiento dental invasivo reciente o planeado. -Extracción dental quirúrgica que no se ha curado en el momento de la selección. -Antecedentes de un patrón de electroforesis incompatible con la OI de tipo I a IV. -Antecedentes de resultados de pruebas genéticas incompatibles con la OI de tipo I a IV. -Calcio corregido por albúmina sérica < límite inferior de la normalidad (LIN). -Vitamina D sérica < 30 ng/mL; se podrá volver a realizar la reselección por nivel de vitamina D < 30 ng/mL después de la suplementación adecuada. -Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN). -Bilirrubina total (BiT) > 1,5 x LSN (los sujetos con síndrome de Gilbert son elegibles). -Fósforo sérico < LIN. -Fosfatasa alcalina sérica > 20% por encima del LSN o > 20% por debajo del LIN. -Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 (calculada con la ecuación de Schwartz en el momento de la selección). Evidencia de cualquiera de las siguientes situaciones: -Hipertiroidismo actual (a no ser que esté bien controlado con tratamiento antitiroideo estable). -Hipotiroidismo clínico actual (a no ser que esté bien controlado con tratamiento de sustitución tiroidea estable). -Antecedentes de hiperparatiroidismo. -Hipoparatiroidismo actual. -Hipercalcemia incontrolada actual (Ca sérico corregido por albúmina > 10% del LSN). -Puntuación Z del índice metafisario actual > + 1. -Antecedentes de osteomalacia o raquitismo (revisión de la historia clínica). -Otras enfermedades óseas que afectan al metabolismo óseo (por ejemplo, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, osteoporosis juvenil idiopática, osteopetrosis e hipofosfatasia) (revisión de la historia clínica). -Antecedentes de enfermedad autoinmune. -Antecedentes de malabsorción (en niños con albúmina sérica < LIN; la malabsorción debe ser descartada clínicamente por el investigador para confirmar la elegibilidad). -Antecedentes de problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa -Antecedentes de síndrome de QT largo. -Antecedentes de osteotomía no consolidada. -Antecedentes de neoplasias malignas. -Antecedentes de alcoholismo o drogadicción. -Antecedentes de trasplantes de órganos sólidos o de médula ósea. -Contraindicaciones o mala tolerancia al tratamiento con denosumab. -Análisis de sangre positivo para anticuerpos frente al virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 o 2 -Análisis de sangre positive para anticuerpos frente al antigen de superficie de la hepatitis B o frente a la hepatitis C. -Embarazo actual o planificación de embarazo durante el estudio y durante los 5 meses adicionales después de la última dosis de denosumab. -Lactancia actual o planificación de dar el pecho durante el estudio y durante los 5 meses adicionales después de la última dosis de denosumab. -En el caso de las chicas sexualmente activas: rechazo a utilizar métodos anticonceptivos aceptables y a seguir utilizándolos durante los 5 meses posteriores a la última inyección de denosumab. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline in lumbar spine BMD Z-score, as assessed by DXA, at 12 months. |
Cambio respecto al valor basal en la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar, evaluada mediante DXA, a los 12 meses. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
at 12 months |
A los 12 meses |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in lumbar spine BMD Z-score, as assessed by DXA, at 6, 18, 24, and 36 months - Change from baseline in proximal femur BMD Z-score, as assessed by DXA, at 6, 12, 18, 24, and 36 months - Subject incidence of new and worsening fractures (x-ray confirmed long bone and vertebral fractures) at 12, 24, and 36 months compared to pre-treatment - Subject incidence of improved vertebral fractures at 12, 24, and 36 months compared to pre-treatment - Subject incidence of vertebral and nonvertebral fractures at 12, 24, and 36 months compared to pre-treatment - Change from baseline in CHQ-PF-50 Physical Summary score at 12, 24, and 36 months - Change from baseline in CHQ-PF-50 Psychological Summary score at 12, 24, and 36 months - Change from baseline in CHAQ Disability Index score at 12, 24, and 36 months - Change from baseline in WBFPRS at 12, 24, and 36 months - Change from baseline in growth velocity (determined by calculating age-adjusted Z-scores for height, weight and BMI) at 36 months - Serum concentration of denosumab at 1 and 10 days, and 6, 12, 18, 24, 30, and 36 months - Serum concentration of denosumab at 1, 10, and 30 days, and 3, 6, 12, 18, 24, 30, and 36 months (PK/BTM substudy only) |
-Cambio respecto al valor basal en la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar, evaluada mediante DXA, a los 6, 18, 24 y 36 meses. -Cambio respecto al valor basal en la puntuación Z de la DMO del fémur proximal, evaluada mediante DXA, a los 6, 12, 18, 24 y 36 meses. -Incidencia en los sujetos de fracturas nuevas y empeoradas (fracturas de huesos largos y vertebrales confirmadas mediante radiografías) a los 12, 24 y 36 meses en comparación con antes del tratamiento. -Incidencia en los sujetos de la mejora de las fracturas vertebrales a los 12, 24 y 36 meses en comparación con antes del tratamiento. -Incidencia en los sujetos de fracturas vertebrales y no vertebrales a los 12, 24 y 36 meses en comparación con antes del tratamiento. -Cambio respecto al valor basal en la puntuación del resumen físico del cuestionario CHQ-PF-50 a los 12, 24 y 36 meses. -Cambio respecto al valor basal en la puntuación del resumen psicológico del cuestionario CHQ-PF-50 a los 12, 24 y 36 meses. -Cambio respecto al valor basal en la puntuación del índice de discapacidad CHAQ a los 12, 24 y 36 meses. -Cambio respecto al valor basal en la escala WBFPRS a los 12, 24 y 36 meses. -Cambio respecto al valor basal en la velocidad de crecimiento (determinada mediante el cálculo de las puntuaciones Z ajustadas por edad para la altura, el peso y el índice de masa corporal [IMC]) a los 36 meses. -Concentración sérica de denosumab al cabo de 1 y 10 días, y a los 6, 12, 18, 24, 30 y 36 meses. -Concentración sérica de denosumab al cabo de 1, 10 y 30 días, y a los 3, 6, 12, 18, 24, 30 y 36 meses (solo en el subestudio de PK/BTM). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
see list above |
Ver la lista de arriba punto E 5.2 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Bulgaria |
Canada |
Czech Republic |
Finland |
France |
Germany |
Hungary |
Poland |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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the end of the trial is defined when all enrolled subjects are given the opportunity to be followed for approximately 3 years for the purposes of final collection of data for the final analysis. ( LPLV) |
El fin del ensayo se define como el momento en que se ofrece a todos los sujetos incluidos la oportunidad de someterse a seguimiento durante aproximadamente 3 años con la finalidad de recoger los datos para el análisis final. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |