| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| OSTEOGENESIS IMPERFECTA |
| OSTEOGENESI IMPERFETTA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Osteogenesis Imperfecta |
| Osteogenesi Imperfetta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10031243 |
| E.1.2 | Term | Osteogenesis imperfecta |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of denosumab on lumbar spine bone mineral density (BMD) Z-score at 12 months, as assessed by dual-energy X-ray absorptiometry (DXA), in children 2 to 17 years of age (at the time of screening) on a 3-Month Dosing Regimen with OI. |
| Valutare l¿effetto di denosumab sullo Z-score di BMD (densit¿ minerale ossea) a livello della colonna lombare a 12 mesi, valutato in base all¿assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA), in bambini di et¿ compresa tra i 2 e i 17 anni con OI (al momento dello screening) su un regime posologico di tre mesi. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate denosumab in children 2 to 17 years of age with OI on a 3-Month Dosing Regimen with respect to:
- Change in lumbar spine BMD Z-score, at 6
- Change in proximal femur BMD Z-score at 6 and 12 months
- Incidence x-ray confirmed long bone and new and worsening vertebral fractures from pre-treatment to post-treatment at 12
- Incidence of improving vertebral fractures from pre-treatment to post treatment at 12 months
- Incidence of pre-treatment compared with post-treatment vertebral and nonvertebral fractures at 12 months
*Please, refers to the protocol for the full list |
Valutare l’effetto di denosumab su bambini di età compresa tra i 2 e i 17 anni con OI su un regime posologico di tre mesi in termini di:
- Variazione dello Z-score di BMD a livello della colonna lombare a 6 mesi
- Variazione dello Z-score di BMD a livello del femore prossimalea 6 e 12 mesi
- Incidenza di fratture nuove e peggioramento a livello vertebrae e delle ossa lunghe confermate dall’esame radiografico dal pretrattamentoal post-trattamento a 12 mesi
- Incidenza di fratture vertebrali in fase di miglioramento dal pre-trattamento al post trattamento a 12 mesi
- Incidenza di fratture vertebrali e non vertebrali nel pre-trattamento e nel post-trattamento a 12 mesi
*Fare riferimento al protocollo per la lista completa |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: PK/bone turnover markers (BTM) substudy of approximately 50 subjects to - determine serum concentration of denosumab at 1 and 10 days and 6, 12, 18, 24, 30, and 36 months in all subjects
- evaluate changes observed in bone turnover markers (bone-specific alkaline phosphatase [BSAP], serum type I collagen C-telopeptide [sCTX])
|
Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio di PK/bone turnover markers (BTM) in circa 50 soggetti per determinare la concentrazione serica di denosumab al giorno 1 e 10 e ai mesi 6, 12, 18, 24, 30, e 36
- valutare le modifiche del bone turnover markers (bone-specific alkaline phosphatase [BSAP], serum type I collagen C-telopeptide [sCTX])
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Informed consent (to be provided by parent or legal guardian) andinformed assent (to be provided by subjects when age-appropriate).
- Children aged 2 to 17 years inclusive at screening
- Clinical diagnosis of OI defined as a clinical history consistent with type I-IV OI as determined by presence of expected phenotype (examples
include: facial shape, voice, blue sclera, dentinogenesis imperfecta, typical radiographic features, fracture pattern) and lack of additional
features unrelated to type I-IV OI (eg, blindness, mental retardation, neuropathy, craniosynostosis; premature exfoliation of deciduous teeth)
¿* If familial, also must be autosomal dominant
- Clinical severity of OI as defined by
o 2 or more prevalent vertebral compression fractures; OR
o 1 prevalent vertebral compression fracture and 1 or more nonvertebral
fractures within the previous 2 years; OR
o 3 or more fractures within the previous 2 years |
Consenso informato (fornito dal genitore o dal rappresentante legale) e modulo di assenso del paziente (fornito dai soggetti, se di età adeguata).
• I bambini di età compresa tra i 2 e i 17 anni compiuti al momento dello screening
• Diagnosi clinica di OI definita come anamnesi clinica coerente con OI di tipo I-IV
determinata dalla presenza di fenotipo atteso (gli esempi includono:
conformazione facciale, voce, sclere blu, dentinogenesi imperfetta, caratteristiche
radiografiche tipiche, modello delle fratture) e dalla mancanza di ulteriori
caratteristiche non correlate a OI di tipo I-IV (ad es. cecità, ritardo mentale,
neuropatia, craniosinostosi, esfoliazione prematura dei denti decidui)
¿ Se di carattere familiare, deve essere anche a trasmissione autosomica dominante
• Gravità clinica di OI definita da o 2 o più fratture vertebrali prevalenti da compressione; O
1 frattura vertebrale prevalente da compressione e 1 o più fratture non vertebrali nei 2 anni precedenti; O
3 o più fratture nei 2 anni precedenti |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Inability or unwillingness to comply with the requirements for frequent calcium and phosphorus monitoring for 14 days after the first dose of denosumab (only applies to the first 5 subjects age 11 to17 enrolled in the study and the first 5 subjects of any age meeting the criteria for increased bone turnover (see Section 2.3.2.1)
- Currently unhealed fracture or osteotomy as defined by orthopedic opinion
- Osteotomy within 5 months of screening
- Evidence of untreated oral cavities or oral infections
- Recent or planned invasive dental procedure
- Surgical tooth extraction which has not healed by screening
- History of an electrophoresis pattern inconsistent with type I to IV OI
- History of know mutation in a gene other that COL1A1/A2 causing OI or metabolic bone disease
- Abnormalities of the following per central aboratory reference ranges at screening:
o Serum albumin corrected calcium < lower limit of normal (LLN)
o Serum vitamin D < 20 ng/mL; re-screening for Vitamin D level < 20ng/mL will be allowed, after adequate supplementation o Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) >1.5 x upper limit of normal (ULN) o Total bilirubin (TBL) > 1.5 x ULN (subjects with Gilbert syndrome are eligible)
o Serum phosphorus < LLN
o Serum alkaline phosphatase > 20% above the ULN or > 20% below the LLN
- Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 mL/min/1.73 m2 (calculated by the Schwartz equation at screening)
- Evidence of any of the following:
o Current hyperthyroidism (unless well-controlled on stable antithyroid therapy)
o Current clinical hypothyroidism (unless well-controlled on stable thyroid replacement therapy)
o History of hyperparathyroidism o Current hypoparathyroidism o Current, uncontrolled hypercalcemia (albumin-corrected serum Ca
>10% ULN) o Current metaphyseal index Z-score > +1 o History of osteomalacia or rickets (chart review)
o Other bone diseases that affect bone metabolism (eg, osteoporosis pseudoglioma syndrome, idiopathic juvenile osteoporosis, osteopetrosis,
hypophosphatasia) o History of autoimmune disease
o History of malabsorption (in children with serum albumin < LLN, malabsorption should be clinically ruled out by the PI to confirm eligibility)
o History of rare hereditary problems of fructose intolerance o History of long QT syndrome
o History of non-healing osteotomy o History of malignancy o History of alcohol or drug abuse
o History of any solid organ or bone marrow transplant o Contraindicated or poorly tolerant of denosumab therapy
- Positive blood screen for human immunodeficiency virus -1 or -2 antibody
- Positive blood screen for hepatitis B surface antigen or hepatitis C antibody
- Currently pregnant or planning a pregnancy during the study and for an additional 5 months after the last dose of denosumab
- For sexually active girls: refusal to use highly effective methods of contraception and to continue this practice for 5 months after the last injection of denosumab |
• Incapacità o indisponibilità a rispettare i requisiti di monitoraggio frequente di calcio e fosforo per 14 giorni dopo la prima dose di denosumab (si riferisce
soltanto ai primi 5 soggetti arruolati nello studio di età compresa tra gli 11 e i 17 anni e ai primi 5 soggetti di qualsiasi età che soddisfano i criteri per l’aumento di turnover osseo (si veda la Sezione 2.3.2.1)
• Frattura corrente od osteotomia non ancora guarite confermate da un ortopedico
• Osteotomia nei 5 mesi di screening
• Evidenza di infezioni orali o della cavità orale non trattate
• Procedura odontoiatrica invasiva recente o programmata
• Estrazione dentale chirurgica non ancora guarita al momento dello screening
• Anamnesi di un modello elettroforetico incoerente con OI di tipo I-IV
• Storia di mutazioni note genetiche oltre alla COL1A1/A2 che causano OI o malattie ossee metaboliche
• Anomalie dei seguenti intervalli di riferimento secondo il laboratorio centrale al momento dello screening:
o Concentrazione sierica di calcio corretto per albumina < limite inferiore della norma (LLN)
o Concentrazione sierica di vitamina D <20 ng/mL; sarà consentito un ulteriore screening per un livello di vitamina D <20 ng/mL dopo un’adeguata supplementazione
o Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) >1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o Bilirubina totale (TBL) >1,5 volte l’ULN (i soggetti con sindrome di Gilbert
sono idonei) o Fosforo sierico < LLN o Fosfatasi alcalina sierica >20% superiore all’ULN o >20% inferiore all’LLN
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 (calcolata mediante equazione di Schwartz al momento dello screening)
• Evidenza di una delle seguenti condizioni:
o Ipertiroidismo corrente (ad eccezione dei soggetti sotto controllo in terapia antitiroidea stabile)
o Ipotiroidismo clinico corrente (ad eccezione dei soggetti sotto controllo in terapia di sostituzione tiroidea stabile) o Anamnesi di iperparatiroidismo o Ipoparatiroidismo corrente o Ipercalcemia corrente non controllata (Ca corretto per albumina >10%ULN) o Z-score dell’indice di metafisi corrente > +1 o Anamnesi di osteomalacia o rachitismo (revisione della cartella clinica) o Altre patologie ossee che influiscono sul metabolismo osseo (ad es.
sindrome osteoporosi-pseudoglioma, osteoporosi giovanile idiopatica, osteopetrosi, ipofosfatasia)
o Anamnesi di patologia autoimmune
o Anamnesi di malassorbimento (in bambini con albumina sierica <LLN, il malassorbimento dovrebbe essere escluso clinicamente dallo sperimentatore per confermare l’eleggibilità) o Anamnesi di rare condizioni ereditarie di intolleranza al fruttosio
o Anamnesi di sindrome del QT lungo
o Anamnesi di mancata guarigione dell’osteotomia
o Anamnesi di neoplasia maligna
o Anamnesi di abuso di alcol o sostanze stupefacenti
o Anamnesi di trapianto di organi solidi o midollo osseo
o Controindicazioni o scarsa tolleranza alla terapia con denosumab
• Positività agli anticorpi del virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 e 2
• Positività all’antigene di superficie dell’epatite B o agli anticorpi dell’epatite C
• Attualmente in gravidanza o pianifica una gravidanza durante lo studio e nei 5
mesi successivi all’ultima dose di denosumab
• Per le ragazze sessualmente attive: rifiuto a utilizzare metodi contraccettivi
altamente efficaci per tutta la durata dello studio e nei 5 mesi successivi all’ultima
iniezione di denosumab |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline in lumbar spine BMD Z-score, as assessed by DXA,
at 12 months in subjects receiving the 3-Month Dosing Regimen |
| Variazione rispetto al basale dello Z-score di BMD a livello della colonna lombare, valutato in base alla DXA, a 12 mesi in soggetti che ricevono il regime posologico di tre mesi |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in lumbar spine BMD Z-score, as assessed by
DXA, at 6 months in subjects receiving the 3-Month Dosing Regimen
- Change from baseline in proximal femur BMD Z-score, as assessed by
DXA, at 6 and 12 months (in subjects 5 years of age and older) in
subjects receiving the 3-Month Dosing Regimen
- Incidence of x-ray confirmed long bone and new and worsening vertebral fractures from pretreatment (on 6-Month Dosing Regimen to
post-treatment on 3-Month Dosing Regimen at 12 months)
- Subject incidence of improving vertebral fractures from pretreatment on
6-Month Dosing Regimen to post-treatment on 3-Month Dosing Regimen
at 12 months
- Incidence of vertebral and nonvertebral fractures from pretreatment on
6-Month Dosing Regimen to post-treatment on 3-Month Dosing Regimen at 12 months
- Change from baseline in CHQ-PF-50 Physical Summary score at 12 months in subjects receiving the 3-Month Dosing Regimen
- Change from baseline in CHQ-PF-50 Psychological Summary score at
12 months in subjects receiving the 3-Month Dosing Regimen
- Change from baseline in CHAQ Disability Index score at 12 months in subjects receiving the 3-Month Dosing Regimen
- Change from baseline in WBFPRS at 12 months in subjects receiving the
3-Month Dosing Regimen
- Change from baseline in growth velocity (determined by calculating
age-adjusted Z-scores for height, weight and BMI) at 12 months in subjects receiving the 3-Month Dosing Regimen
- Serum concentration of denosumab and serum bone turnover markers on days 1, 10, 30, 60, and every 3 months in subjects on 3-Month Dosing
Regimen
- Serum concentration of denosumab at 1, 10, and 30 days, and 3, 6 and 9 months (PK/BTM substudy; 6-Month Dosing Regimen) |
¿ Variazione rispetto al basale dello Z-score di BMD a livello della colonna lombare, valutato in base alla DXA, a 6 mesi in soggetti che ricevono il regime posologico di 3 mesi
¿ Variazione rispetto al basale dello Z-score di BMD a livello del femore prossimale, valutato in base alla DXA, a 6 e 12 mesi (in soggeti di 5 anni o più) in soggetti che ricevono il regime posologico di 3 mesi
¿ Incidenza confermata dall¿esame radiografico per fratture delle ossa lunghe e nuove e pi¿ gravi fratture vertebrali da pre-trattamento (con regime posologico di 6 mesi a post trattamento con regime posologico di 3 mesi a 12 mesi)
¿ Incidenza per soggetto di fratture vertebrali in fase di miglioramento da pre-trattamento con regime posologico di 6 mesi a post trattamento con regime posologico di 3 mesi a 12 mesi
¿ Incidenza di fratture vertebrali e non vertebrali da pre-trattamento con regime posologico di 6 mesi a post trattamento con regime posologico di 3 mesi a 12 mesi
¿ Variazione rispetto al basale del punteggio relativo alla componente fisica del bambino nel CHQ-PF-50 a 12 mesi in soggetti che ricevono il regime posologico di 3 mesi
¿ Variazione rispetto al basale del punteggio relativo alla componente psicologica del bambino nel CHQ-PF-50 a 12 mesi in soggetti che ricevono il regime posologico di 3 mesi
¿ Variazione rispetto al basale del punteggio relativo all¿indice di disabilit¿ nel CHAQ a 12 mesi in soggetti che ricevono il regime posologico di 3 mesi
¿ Variazione rispetto al basale della WBFPRS a 12 mesi in soggetti che ricevono il regime posologico di 3 mesi
¿ Variazione rispetto al basale della velocit¿ di crescita (determinata calcolando lo Z-score in base all¿et¿ per altezza, peso e indice di massa corporea [BMI]) a 12 mesi in soggetti che ricevono il regime posologico di 3 mesi
¿ Concentrazione sierica di denosumab e marker di turnover osseo sierico ai giorni 1, 10, 30, 60 e ogni 3 mesi in soggetti che ricevono il regime posologico di 3 mesi ai giorni 1 e 10, e a 6, 12, 18, 24, 30 e 36 mesi
¿ Concentrazione sierica di denosumab ai giorni 1, 10 e 30 e ai mesi 3, 6 e 9
(nel sottostudio di farmacocinetica/sui marcatori del turnover osseo; regime posologico di 6 mesi) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| See th elist of the secondary end-points |
| Si veda l'elenco degli End-point secondari |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
the end of the trial is defined as the date when the last subject is last
assessed for evaluation in the study, which corresponds to the month
36 visit. |
| La fine dello studio ¿ definita come quando l'ultimo soggetto ¿ valutato per ultimo per la valutazione nello studio, che corrisponde alla visita del mese 36. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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