| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Previously Untreated, Unresected, Stage IIIB to IVM1c Melanoma |
| melanoma en estadio IIIB a IVM1c no resecado y no tratado previamente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b: To evaluate the safety, as assessed by incidence of dose limiting toxicity (DLT), of talimogene laherparepvec in combination with MK-3475 in subjects with previously untreated, unresected, stage IIIB to IVM1c melanoma.
Phase 2, Part 1: To evaluate the efficacy, as assessed by the confirmed objective response rate (ORR) by week 24 of treatment with talimogene laherparepvec in combination with MK-3475, as
compared to MK-3475 alone.
Phase 2, Part 2: To evaluate the efficacy, as assessed by the confirmed ORR by week 24 of treatment with talimogene laherparepvec in combination with MK-3475 following progression on
MK-3475 alone in part 1 of phase 2. |
Fase 1b: evaluar la seguridad, determinada por la incidencia de toxicidad limitante de la dosis (TLD), de talimogene laherparepvec en combinación con MK-3475 en sujetos con melanoma en estadio IIIB a IVM1c no resecado y no tratado previamente.
Fase 2, parte 1: evaluar la eficacia, determinada por la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada en la semana 24 de tratamiento con talimogene laherparepvec en combinación con MK-3475, en comparación con MK-3475 en monoterapia.
Fase 2, parte 2: evaluar la eficacia, determinada por la TRO confirmada en la semana 24 de tratamiento con talimogene laherparepvec en combinación con MK-3475 tras la progresión con MK-3475 en monoterapia en la parte 1 de la fase 2. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Dependent on phase of study:
-efficacy of talimogene laherparepvec in combination with MK-3475; as compared to MK-3475 alone; as compared to MK-3475 alone in subjects who are either PD-L1-negative or -positive prior to initiating therapy; or confirmed PD on MK-3475
-safety of talimogene laherparepvec in combination with MK-3475; compared to MK-3475 alone; or following confirmed PD on MK-3475 alone
-incidence of anti-MK-3475 antibodies when MK-3475 is administered in combination with talimogene laherparepvec; alone or in combination with TVEC; or following confirmed PD on MK-3475 alone
-PK of MK-3475 when administered in combination with TVEC; or in combination with talimogene laherparepvec; or following confirmed PD on MK-3475 alone
-whether talimogene laherparepvec induces changes in PD-L1 expression by immunohistochemistry in injected and in non-injected lesions |
Dependiente de la fase del estudio:
- eficacia de talimogene laherparepvec en combinación con MK-3475; en comparación con MK-3475 en monoterapia; en combinación con MK-3475 en monoterapia en pacientes que son PD-L1 negativos o -positivos antes de iniciar el tratamiento; o EP confirmada con MK-3475.
- seguridad de talimogene laherparepvec en combinación con MK-3475; en comparación con MK-3475 en monoterapia; o tras confirmación de EP con MK-3475 en monoterapia.
- incidencia de anticuerpos anti-MK-3475 cuando se administra MK-3475 en combinación con talimogene laherparepvec; en monoterapia o en combinación con TVEC; o tras confirmación de EP con MK-3475 en monoterapia.
-PK de MK-3475 cuando se administra en combinación con talimogene laherparepvec; o en combinación con TVEC; o tras EP confirmada con MK-3475 en monoterapia.
-Evaluar si talimogene laherparepvec induce cambios en la expresión del PD-L1 mediante inmunohistoquímica tanto en lesiones inyectadas como no inyectadas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Phase 1b and Part 1 of Phase 2:
Male or female age ? 18 years with histologically confirmed diagnosis of melanoma and stage IIIB to IVM1c for whom surgery in not recommended. Subject must be treatment naïve (ie, must not
have received any prior systemic anticancer treatment consisting of chemotherapy, immunotherapy, or targeted therapy for unresected stage IIIB to IVM1c melanoma. Subject who received prior adjuvant therapy for melanoma will not be excluded (including, but not limited to, interferon, limb infusion/perfusion, or use of investigational agents in the adjuvant setting). However, if the subject received adjuvant therapy, the subject must have completed therapy at
least 6 months prior to enrollment. Subject must have measurable disease and be a candidate for intralesional therapy administration into cutaneous, subcutaneous, or nodal lesions. Subject must have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1, and adequate hematologic, hepatic, renal, and coagulation function.
Part 2 of Phase 2:
Subject randomized to arm 2 (MK-3475 monotherapy arm) of part 1 of the phase 2 study must have evidence of PD at week 12 or subsequent tumor assessment visit through month 20
documented by an independent central review committee and confirmed by the investigator ? 4 weeks later using modified irRC. Subject must have ECOG performance status of 0 or 1, and
adequate hematologic, hepatic, renal, and coagulation function |
fase 1b y la parte 1 de la fase 2:
Hombre o mujer >= 18 años con diagnóstico confirmado histológicamente de melanoma en estadio IIIB a IVM1c para el que no se recomienda cirugía. El sujeto no debe haber recibido ningún tratamiento (es decir, ningún tratamiento anticancerígeno sistémico que incluya quimioterapia, inmunoterapia o tratamiento dirigido para el melanoma en estadio IIIB a IVM1c no resecado). Los sujetos que hayan recibido terapia adyuvante previa para el melanoma no serán excluidos (como interferón, infusión/perfusión en las extremidades o uso de agentes en investigación en el contexto adyuvante). No obstante, si el sujeto ha recibido terapia adyuvante, el sujeto debe haber completado dicha terapia al menos 6 meses antes de la inclusión. El sujeto debe tener una enfermedad medible y ser un candidato para recibir tratamiento intralesional en las lesiones cutáneas, subcutáneas o nodulares. El sujeto debe tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1, así como unas funciones hematológica, hepática, renal y coagulante adecuadas.
parte 2 de la fase 2:
Los sujetos aleatorizados al grupo 2 (grupo de MK-3475 en monoterapia) de la parte 1 de la fase 2 del estudio deben presentar evidencia de EP en la semana 12 o en la posterior visita de evaluación tumoral hasta el mes 20 que haya sido documentada por un comité de revisión central independiente y confirmada por el investigador >= 4 semanas más tarde mediante los irRC modificados. Los sujetos deben tener un estado funcional ECOG de 0 o 1, así como unas funciones hematológica, hepática, renal y coagulante adecuadas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Phase 1b and Part 1 of Phase 2:
Subject must not have clinically active cerebral metastases. Subject with up to 3 cerebral metastases, and neurological performance status of 0 may be enrolled, provided that all lesions have been adequately treated with stereotactic radiation therapy, craniotomy, or gammaknife therapy, with no evidence of progression, and have not required steroids, for at least 2 months prior to enrollment. Subject must not have primary uveal or mucosal melanoma, history or evidence of melanoma associated with immunodeficiency states (eg, hereditary immune deficiency, organ transplant, or leukemia), or history of other malignancy within the past 3 years with the exceptions of the prior malignancies. Subject must not have received prior talimogene laherparepvec, tumor vaccine, MK-3475, other anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, ipilimumab, other cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 (CTLA-4) inhibitor, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways, even if given in the adjuvant setting. Subject must not have history or evidence of symptomatic autoimmune pneumonitis, glomerulonephritis, vasculitis, other symptomatic autoimmune disease, documented history of autoimmune disease or syndrome requiring systemic steroids or immunosuppressive agents (except vitiligo or resolved childhood asthma/atopy), or evidence of clinically significant immunosuppression. Subject must not have active herpetic skin lesions or prior complications of herpetic infection (eg, herpetic keratitis or encephalitis) and must not require intermittent or chronic treatment with an antiherpetic drug (eg, acyclovir), other than intermittent topical use.
Part 2 of Phase 2:
Subject must not have stopped MK-3475 treatment in part 1 of phase 2 due to intolerance or reasons other than confirmed PD per modified irRC at week 12 or subsequent tumor assessment visit through month 20. Subject must not have history or evidence of symptomatic autoimmune pneumonitis, glomerulonephritis, vasculitis, other symptomatic autoimmune disease, documented history of autoimmune disease or syndrome requiring systemic steroids or immunosuppressive agents (except vitiligo or resolved
childhood asthma/atopy), or evidence of clinically significant immunosuppression. Subject must not have active herpetic skin lesions or prior complications of herpetic infection (eg, herpetic
keratitis or encephalitis) and must not require intermittent or chronic treatment with an antiherpetic drug (eg, acyclovir), other than intermittent topical use. |
fase 1b y la parte 1 de la fase 2:
El sujeto no debe tener metástasis cerebrales clínicamente activas. Se pueden incluir sujetos con hasta 3 metástasis cerebrales y un estado funcional neurológico de 0, siempre que todas las lesiones se hayan tratado adecuadamente con radioterapia estereotáctica, craniotomía o terapia con bisturí de rayos gamma, sin evidencia de progresión, y que no hayan necesitado esteroides durante al menos 2 meses antes de la inclusión. Los sujetos no deben tener melanoma uveal o mucoso primario, antecedentes ni evidencia de melanoma asociados a estados de inmunodeficiencia (p. ej., deficiencia inmune hereditaria, trasplante de órganos o leucemia) ni antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, con la excepción de las neoplasias malignas previas. Los sujetos no deben haber recibido previamente talimogene laherparepvec, vacunas tumorales, MK-3475, otros anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 y anti-CD137, ipilimumab, otro inhibidor del antígeno 4 (CTLA-4) asociado a linfocitos T citotóxicos o cualquier otro anticuerpo o fármaco específicamente dirigido a la vías de coestimulación o los puntos de control de los linfocitos T, aunque sea en un contexto adyuvante. Los sujetos no deben tener antecedentes o evidencia de neumonitis autoinmune sintomática, glomerulonefritis, vasculitis u otra enfermedad autoinmune sintomática, o antecedentes documentados de una enfermedad o síndrome autoinmune que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores (excepto vitiligo o asma/atopia resuelta en la infancia), ni evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa. Los sujetos no deben presentar evidencia de lesiones cutáneas herpéticas activas ni complicaciones anteriores de infección herpética (por ejemplo, queratitis o encefalitis herpética) y no deben requerir tratamiento intermitente o crónico con un fármaco antiherpético (por ejemplo, aciclovir), aparte del uso tópico intermitente.
Parte 2 de la fase 2:
Los sujetos no deben haber suspendido el tratamiento con MK-3475 en la parte 1 de la fase 2 debido a intolerancia o por motivos distintos que no sean EP confirmada según los irRc modificados en la semana 12 o en la posterior visita de evaluación tumoral hasta el mes 20. Los sujetos no deben tener antecedentes o evidencia de neumonitis autoinmune sintomática, glomerulonefritis, vasculitis u otra enfermedad autoinmune sintomática, o antecedentes documentados de una enfermedad o síndrome autoinmune que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores (excepto vitiligo o asma/atopia resuelta en la infancia), ni evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa. Los sujetos no deben presentar evidencia de lesiones cutáneas herpéticas activas ni complicaciones anteriores de infección herpética (por ejemplo, queratitis o encefalitis herpética) y no deben requerir tratamiento intermitente o crónico con un fármaco antiherpético (por ejemplo, aciclovir), aparte del uso tópico intermitente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1b:
- Incidence of DLT
Phase 2, Part 1:
- Confirmed ORR (CR+PR) by week 24 from the date of the first dose of MK-3475 in phase 2 part 1 (response evaluation by an investigator using modified immune-related Response Criteria [irRC])
Phase 2, Part 2:
- Confirmed ORR (CR+PR) by week 24 from the date of the first dose of MK-3475 in combination with talimogene laherparepvec in phase 2 part 2 (response evaluation by an investigator using modified irRC). |
Fase 1b:
- Incidencia de TLD.
Fase 2, Parte 1:
- TRO confirmada (RC + RP) en la semana 24 a partir de la fecha de la primera dosis de MK-3475 en la parte 1 de la fase 2 (evaluación de la respuesta por parte de un investigador mediante criterios de respuesta relacionados con la inmunidad [irRC] modificados).
Fase 2, parte 2:
- TRO confirmada (RC + RP) en la semana 24 a partir de la fecha de la primera dosis de MK-3475 en combinación con talimogene laherparepvec en la parte 2 de la fase 2 (evaluación de la respuesta por parte de un investigador mediante los irRC modificados). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 1b:
The primary analysis will occur when the last subject enrolled in the phase 1b has had the opportunity to be on treatment for at least 6 weeks from the initial dosing of MK-3475.
Phase 2:
The timing of the primary analysis for part 1 of phase 2 will be when
all subjects have had the opportunity to complete 36 weeks of treatment.
The timing of the primary analysis for part 2 of phase 2 will be when all subjects who have confirmed progression by month 20 on MK-3475
alone in part 1 of phase 2 have had the opportunity to cross over to part 2 of phase 2 and complete 36 weeks of treatment. |
Fase 1b:
El análisis principal se realizará cuando el último sujeto incluido en la fase 1b haya tenido la oportunidad de recibir tratamiento durante al menos 6 semanas desde la administración inicial de MK-3475.
Fase 2:
El análisis principal de la parte 1 de la fase 2 se realizará cuando todos los sujetos hayan tenido la oportunidad de completar 36 semanas de tratamiento.
El análisis principal de la parte 2 de la fase 2 se realizará cuando todos los sujetos con una progresión confirmada en el mes 20 tratados solo con MK-3475 en la parte 1 de la fase 2 hayan tenido la oportunidad de cambiar a la parte 2 de la fase 2 y completar 36 semanas de tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1b:
- Confirmed ORR (CR+PR) by 24 weeks from the date of the first dose of MK-3475.
- BOR, DRR, DOR, PFS, and OS
- Ordinal categorical response score
- Incidence of treatment-emergent and treatment-related adverse events (all AEs, grade ? 3 AEs, serious adverse events, fatal AEs, and AEs defined as events of interest).
- Incidence of anti-MK-3475 antibodies
- Descriptive statistics of trough and peak levels of MK-3475
Phase 2, Part 1:
- BOR, DRR, DOR, PFS, and OS
- Ordinal categorical response score and deep response rate (CR+Very Good Partial Response [VGPR])
-BOR, ordinal categorical response score, deep response rate, (CR+VGPR), DRR, DOR, PFS, and OS for PD-L1 negative subjects and PD-L1 positive subjects based on pre-treatment biopsy specimen.
- Incidence of treatment-emergent and treatment-related adverse events (all AEs, grade ? 3 AEs, serious adverse events, fatal AEs, and AEs defined as events of interest.
- Incidence of anti-MK-3475 antibodies.
- Descriptive statistics of trough and peak levels of MK-3475.
Phase 2, Part 2:
- BOR, ordinal categorical response score, deep response rate (CR+VGPR), DRR, DOR, PFS and OS.
- Incidence of treatment-emergent and treatment-related adverse events (all AEs, grade ? 3 AEs, serious adverse events, fatal AEs, and AEs defined as events of interest).
- Incidence of anti-MK-3475 antibodies.
- Pharmacokinetic parameters for MK-3475.
Phase 1b and Phase 2:
- Changes in PD-L1 expression by immunohistochemistry (eg, negative to positive) that occur in injected lesions after starting talimogene laherparepvec in either subjects who are treatment-naïve (phase 1b) or those who have been receiving MK-3475 (part 2 of phase 2) and are PD-L1-negative prior to receiving talimogene laherparepvec.
- Changes in PD-L1 expression by immunohistochemistry (eg, negative to positive) that occur in non-injected lesions after starting talimogene laherparepvec in either subjects who are treatment-naïve (phase 1b) or those who have been receiving MK-3475 (part 2 of phase 2) and are PD-L1-negative prior to receiving talimogene laherparepvec. |
Fase 1b:
-TRO confirmada (RC + RP) en la semana 24 a partir de la fecha de la primera dosis de MK-3475.
- MRG, TRD, DR, SLP y SG.
- Puntuación de la respuesta categórica ordinal.
- Incidencia de acontecimientos adversos que aparecen durante el transcurso del tratamiento y los relacionados con el tratamiento (todos los AE, AE de grado >= 3, acontecimientos adversos graves, AE mortales y AE definidos como acontecimientos de interés).
-Incidencia de anticuerpos anti-MK-3475.
-Estadísticas descriptivas de los niveles mínimos y máximos de MK-3475.
Fase 2, parte 1:
-MRG, TRD, DR, SLP y SG.
- Puntuación de la respuesta categórica ordinal y tasa de respuesta profunda (RC + respuesta parcial muy buena [RPMB]).
- MRG, puntuación de la respuesta categórica ordinal, tasa de respuesta profunda (RC + RPMB), TRD, DR, SLP y SG para los sujetos PD-L1 negativos y PD-L1 positivos en función de la muestra de biopsia previa al tratamiento.
- Incidencia acontecimientos adversos que aparecen durante el transcurso del tratamiento y los relacionados con el tratamiento (todos los AE, AE de grado >= 3, acontecimientos adversos graves, AE mortales y AE definidos como acontecimientos de interés).
-Incidencia de anticuerpos anti-MK-3475.
- Estadísticas descriptivas de los niveles mínimos y máximos de MK-3475.
Fase 2, parte 2:
MRG, puntuación de la respuesta categórica ordinal, tasa de respuesta profunda (RC + RPMB), TRD, DR, SLP y SG.
Incidencia de acontecimientos adversos que aparecen durante el transcurso del tratamiento y los relacionados con el tratamiento (todos los AE, AE de grado >= 3, acontecimientos adversos graves, AE mortales y AE definidos como acontecimientos de interés).
Incidencia de anticuerpos anti-MK-3475.
Parámetros farmacocinéticos de MK-3475.
Fase 1b y fase 2:
- Cambios en la expresión del PD-L1 mediante inmunohistoquímica (p. ej., de negativa a positiva) que se producen en las lesiones inyectadas después de iniciar el tratamiento con talimogene laherparepvec en los sujetos que no han recibido tratamiento previo (fase 1b) o que han estado recibiendo MK-3475 (parte 2 de la fase 2) y son PD-L1 negativos antes de recibir talimogene laherparepvec.
- Cambios en la expresión del PD-L1 mediante inmunohistoquímica (p. ej., de negativa a positiva) que se producen en las lesiones no inyectadas después de iniciar el tratamiento con talimogene laherparepvec en los sujetos que no han recibido tratamiento previo (fase 1b) o que han estado recibiendo MK-3475 (parte 2 de la fase 2) y son PD-L1 negativos antes de recibir talimogene laherparepvec. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The clinical study report (CSR) will be written based on the results of the primary analysis of phase 2 (part 1 and part 2) and also include the results from the phase 1b and second-course (retreatment). |
| El informe final de resultados se escribirá basándose en los resultados del análisis principal de la fase 2 (parte 1 y parte 2) e incluirá también los resultados de la fase 1b y de la segunda tanda de tratamiento (retratamiento). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase 1b to evaluate safety of talimogene laherparepvec in combination with MK-3475 |
| Fase 1b para evaluar la seguridad de talimogene laherparepvec en combinación con MK-3475 |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Switzerland |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The time when the last subject is assessed or receives an intervention for
evaluation in the study. The end of study will occur when the last subject discontinues the study treatment and has had the opportunity to complete the safety follow-up visit or the long-term survival follow-up, whichever is later. |
| El momento en que el último sujeto se evalúa o recibe una intervención para la evaluación en el estudio. El fin del estudio se producirá cuando el último sujeto interrumpa el tratamiento en estudio y haya tenido la oportunidad de completar la visita de seguimiento de la seguridad o el seguimiento de la supervivencia a largo plazo, lo que ocurra más tarde. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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