| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable Stage IIIB to IVM1c Melanoma |
| Melanoma non-resecato di stadio da IIIB a IVM1c |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b: To evaluate the safety, as assessed by incidence of dose limiting toxicity (DLT), of talimogene laherparepvec in combination with pembrolizumab in subjects with previously untreated, unresectable, stage IIIB to IVM1c melanoma.
Phase 3: To evaluate the efficacy of talimogene laherparepvec with pembrolizumab versus placebo with pembrolizumab, as assessed by progression-free survival (PFS) (response evaluation by blinded central review using modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 [RECIST]) and overall survival (OS). |
Fase 1b: Valutare la sicurezza, determinata in base all’incidenza della tossicità dose limitante (DLT), di talimogene laherparepvec in combinazione con pembrolizumab in soggetti con melanoma di stadio da IIIB a IVM1c, precedentemente non trattato, non resecato.
Fase 3: Valutare l’efficacia del trattamento con talimogene laherparepvec in combinazione con pembrolizumab verso placebo con pembrolizumab, determinata in base alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) (valutazione centralizzata in cieco della risposta utilizzando i criteri RECIST modificati 1.1 [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors]) e alla sopravvivenza globale (OS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1b:
• To evaluate the efficacy of talimogene laherparepvec in combination with pembrolizumab, as assessed by:
− ORR,BOR,DRR,DOR,DCR,&PFS
− OS
• To evaluate the safety of talimogene laherparepvec in combination with pembrolizumab,assessed by incidence of treatment-emergent and -related AEs
Phase 3:
• Evaluate efficacy of talimogene laherparepvec with pembrolizumab, versus placebo with pembrolizumab, as assessed by:
− ORR,BOR,DRR,DOR,DCR
− PFS
− Landmark survival by year
• Evaluate safety of talimogene laherparepvec with pembrolizumab, versus placebo with pembrolizumab, as assessed by incidence of treatment-emergent and -related AEs.
• Evaluate efficacy of talimogene laherparepvec with pembrolizumab versus placebo with pembrolizumab, pembrolizumab in subjects whose tumors are either PD-L1-negative or PD-L1-positive prior to initiating therapy (as assessed by the ORR, BOR, PFS, DRR, DOR, DCR,OS, and landmark survival by year.
• Evaluate patient reported outcomes (PRO) |
Fase 1b: Valutare l’efficacia di TVEC in combinazione con pembrolizumab, determinata in base a: - Tasso di risposta obiettiva confermato, miglior risposta globale, DRR, durata della risposta, tasso di controllo della malattia e PFS
- OS. Valutare la sicurezza di TVEC in combinazione con pembrolizumab determinata in base all’incidenza di EA .
Fase 3:Valutare l’efficacia di TVEC in combinazione con pembrolizumab, placebo con pembrolizumab, in base a:
- ORR, BOR, DRR, DOR, DCR, PFS - Analisi della sopravvivenza a un determinato punto temporale per anno, Valutare la sicurezza di TVEC in combinazione con pembrolizumab, rispetto a placebo con pembrolizumab, determinata in base all’incidenza di EA . Valutare l’efficacia di TVEC in combinazione con pembrolizumab, rispetto a placebo con pembrolizumab, in soggetti i cui tumori, prima di iniziare la terapia, sono sia PD-L1 negativi che PD-L1 positivi. Valutare l’outcome riferito dai pazienti |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Male or female age ≥ 18 years with histologically confirmed diagnosis of melanoma and stage IIIB to IVM1c for whom surgery in not recommended. . Subjects must have measurable disease and be a candidate for intralesional therapy administration into cutaneous, subcutaneous, or nodal lesions. Subjects must have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1, and adequate hematologic, hepatic, renal, and coagulation function.
Subjects enrolled in phase 1b must be treatment naïve (i.e., must not have received any prior systemic anticancer treatment consisting of chemotherapy, immunotherapy, or targeted therapy) given in a non-adjuvant setting for unresectable stage IIIB to IVM1c melanoma.
Subjects who received prior adjuvant therapy for melanoma will not be excluded (including, but not limited to, radiotherapy, interferon, limb infusion/perfusion, or use of investigational agents in the adjuvant setting) with the exception that prior adjuvant therapy with inhibitors of PD-1 or PD-L1 is not allowed. However, if the subject received adjuvant therapy, the subject must have completed therapy at least 3 months prior to enrolment.
Subjects enrolled in phase 3 with BRAFV600 wild-type tumors must not have received any prior systemic anticancer treatment consisting of chemotherapy, immunotherapy, or targeted therapy given in a non-adjuvant setting for unresectable stage IIIB to IVM1c melanoma.
Subjects enrolled in phase 3 with serine/threonine protein kinase B-Raf V600 (BRAFV600) mutated tumors who have received prior BRAF inhibitor therapy either alone or in combination with MEK inhibitor as their only prior systemic therapy are eligible for the
phase 3 of this study. At the discretion of the investigator, subjects with BRAFV600 mutant melanoma or unknown BRAFV600 mutation status who have not received a BRAF inhibitor are also eligible for the phase 3 of this study as first-line treatment if they meet the following criteria: lactate dehydrogenase (LDH) < upper limit of normal (ULN), no clinically significant tumor related symptoms, and absence of rapidly progressing metastatic melanoma. Subjects who received prior adjuvant therapy for melanoma will not be excluded (including, but not limited to, interferon, ipilimumab, limb infusion/perfusion, or use of investigational agents in the adjuvant setting). However, if the subject received adjuvant therapy, the subject must have completed therapy at least 28 days prior to enrollment.
Subjects must have a tumor sample (archival sample or newly obtained biopsy) that is adequate for PD-L1 assessment prior to randomization. |
Soggetti di sesso maschile o femminile, di età ≥18 anni, con diagnosi istologicamente confermata di melanoma di stadio da IIIB a IVM1c, per i quali non è raccomandato l’intervento chirurgico. I soggetti devono presentare malattia misurabile ed essere candidati alla somministrazione intralesionale del farmaco all’interno di lesioni cutanee, sottocutanee o nodulari. I soggetti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 e un’adeguata funzionalità ematologica, epatica, renale e coagulativa.
Solo nella Fase 1b:
I soggetti arruolati nella fase 1b devono essere naïve al trattamento (ovvero, non devono essere stati in precedenza trattati con terapie antitumorali sistemiche, quali chemioterapia, immunoterapia o terapia mirata per il melanoma non resecato di stadio da IIIB a IVM1c) somministrato in un regime non-adiuvante per melanoma non resecabile di stadio da IIIB a IVM1c. I soggetti sottoposti a una pregressa terapia adiuvante per il melanoma non saranno esclusi (comprese, ma non limitato a, radioterapia, terapia con interferone, l’infusione/perfusione d’arto o l’uso di agenti sperimentali nel setting adiuvante) con l'eccezione che una precedente terapia adiuvante con inibitori di PD-1 o PD-L1 non è permessa. Tuttavia, se sottoposti a terapia adiuvante, i soggetti dovranno aver completato la terapia almeno 3 mesi prima dell’arruolamento. soggetti arruolati nella fase 3 con tumori BRAFV600 wild-type non devono essere stati in precedenza trattati con terapie antitumorali sistemiche, quali chemioterapia, immunoterapia o terapia mirata somministrata in un regime non adiuvante per il melanoma non resecato di stadio da IIIB a IVM1c. I soggetti arruolati nella fase 3 con tumori serina/treonina protein-chinasi BRAFV600 mutati, precedentemente trattati con BRAF-inibitori in monoterapia o in combinazione con un MEK-inibitore come unica terapia sistemica pregressa sono eleggibili per la fase 3 di questo studio. A discrezione dello sperimentatore, saranno eleggibili per la fase 3 di questo studio, come terapia di prima linea, anche i soggetti affetti da melanoma con mutazione BRAFV600 o con stato mutazionale BRAFV600 ignoto non sottoposti a terapia con un BRAF-inibitore se rispondono ai seguenti criteri: LDH < ULN (cioè al di sotto del limite superiore di normalità), nessun sintomo clinicamente significativo correlato al tumore e assenza di melanoma metastatico in rapida progressione. I soggetti sottoposti a una pregressa terapia adiuvante per il melanoma non saranno esclusi (comprese, ma non limitato a, terapia con interferone, ipilimumab, l’infusione/perfusione d’arto o l’uso di agenti sperimentali nel setting adiuvante) con l'eccezione che una precedente terapia adiuvante con inibitori di PD-1 o PD-L1 non è permessa. Tuttavia, se sottoposti a terapia adiuvante, i soggetti dovranno aver completato la terapia almeno 28 giorni prima dell’arruolamento. I soggetti devono disporre di un campione tumorale (presente in archivio o da nuova biopsia) adeguato per la valutazione del PD-L1 prima della randomizzazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Subjects must not have clinically active cerebral metastases. Subjects with up to 3 cerebral metastases may be enrolled, provided that all lesions have been adequately treated with stereotactic radiation therapy, craniotomy, or Gamma Knife therapy, with no evidence of progression, and have not required steroids, for at least 2 months prior to enrollment. Subjects must not have primary uveal or mucosal melanoma, history or evidence of melanoma associated with immunodeficiency states (e.g., hereditary immune deficiency, organ transplant, or leukemia), or history of other malignancy within the past 3 years with the exceptions of the prior malignancies noted in Section 4.1.2. Subjects may not have been previously treated with talimogene laherparepvec, any other oncolytic virus, pembrolizumab, or any other inhibitor of PD-1, PD-L1, or PD-L2. Prior treatment with other immunotherapies ( e.g., anti-CD137, or cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 (CTLA-4) inhibitor, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways), is allowed only in the adjuvant setting. Subjects must not have history or evidence of symptomatic autoimmune pneumonitis, glomerulonephritis, vasculitis, other symptomatic autoimmune disease, documented history of autoimmune disease or syndrome requiring systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, steroids or immunosuppressive agents) except vitiligo or resolved childhood asthma/atopy, or evidence of clinically significant immunosuppression. Subjects must not have active herpetic skin lesions or prior complications of herpetic infection (eg, herpetic keratitis or encephalitis) and must not require intermittent or chronic treatment with an antiherpetic drug (eg, acyclovir), other than intermittent topical use. |
| I soggetti non devono presentare metastasi cerebrali clinicamente attive. Potranno essere arruolati i soggetti con un massimo di 3 metastasi cerebrali, a condizione che tutte le lesioni siano state adeguatamente trattate con radioterapia stereotassica, craniotomia o trattamento con Gamma Knife, senza evidenze di progressione, e che non abbiano necessitato di steroidi per almeno 2 mesi prima dell’arruolamento. I soggetti non devono presentare melanoma primitivo uveale o delle mucose, anamnesi o evidenze di melanoma associato a stati di immunodeficienza (ad es. immunodeficienza ereditaria, trapianto d’organi o leucemia), o anamnesi positiva per altre neoplasie maligne negli ultimi 3 anni sono escluse le neoplasie maligne pregresse indicate nel paragrafo 4.1.2. I soggetti possono non essere stati in precedenza sottoposti a trattamento con talimogene laherparepvec, qualsiasi altro virus oncolitico, pembrolizumab, qualsiasi altro inibitore di PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2. Precedenti trattamenti con altre immunoterapie (es. anti-CD137, un altro inibitore del CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Antigen 4), o qualsiasi altro anticorpo o farmaco diretto in modo specifico contro le vie di costimolazione dei linfociti T o le vie di checkpoint) sono permessi solo nel setting adiuvante. I soggetti non devono presentare un’anamnesi o evidenze di polmonite, glomerulonefrite o vasculite autoimmuni sintomatiche, oppure di altre patologie autoimmuni sintomatiche, anamnesi documentata positiva per patologie o sindromi autoimmuni che hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero con uso di agenti modificanti la malattia, steroidi o agenti immunosoppressivi) a eccezione della vitiligine o dell’asma/atopia infantile risolta, o evidenze di immunosoppressione clinicamente significativa. I soggetti non devono presentare lesioni cutanee erpetiche attive o complicanze pregresse di infezione erpetica (ad es. cheratite erpetica o encefalite) e non devono necessitare di un trattamento cronico o intermittente con un antierpetico (ad es. aciclovir), se non per uso topico intermittente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1b:
• Incidence of DLT
Phase 3:
• Progression-free Survival (PFS): Time from randomization to the date of disease progression (response evaluation by blinded central review using modified RECIST 1.1) or death, whichever occurs earlier.
• Overall Survival (OS): Time from randomization date to the date of death from any cause. |
Fase 1b:
Incidenza di DLT
Fase 3:
Progression libera da malattia (PFS): tempo trascorso dalla randomizzazione fino alla progression della malattia (valutazione centralizzata in cieco della risposta utilizzando i criteri RECIST 1.1) o morte, a seconda di quale avviene prima
Overall survival (OS): tempo trascorso dalla randomizzazione alla morte, per qualsiasi causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary Completion: The time when the last subject is assessed or receives an intervention for the purposes of final collection of data for the primary analysis of phase 3. The timing of the primary analyses for PFS and OS of phase 3 will be triggered when 407 PFS events and 348 OS events have occurred, respectively.
End of Trial: The time when the last subject is assessed or receives an intervention for evaluation in the study. The end of study will occur when the last subject discontinues the study treatment and has had the opportunity to complete the safety follow-up visit or
the long-term survival follow-up, whichever is later. |
Completamento primario: quando l’ultimo soggetto è valutato o riceve un intervento per la raccolta finale di dati per l’analisi primaria di fase 3. Il completamento primario avviene quando all’incirca 348 decessi si saranno verificati nella fase 3.
Fine dello studio: quando l’ultimo soggetto è valutato o riceve un intervento di valutazione per lo studio. La fine dello studio si verificherà quando l’ultimo soggetto discontinuerà il trattamento e avrà completato le visite di follow up di safety o il long-term follow up di sopravvivenza, a seconda di quello che si verifica più tardi. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1b:
• Confirmed ORR (CR+PR) (response evaluation by investigator using modified irRC).
• BOR, DRR (CR or PR for duration of 6 months or longer), DOR (the time from date of the initial confirmed response to the date of the first documented PD or death; a single, unconfirmed PD at the last assessment will also be considered for the end of DOR), PFS and DCR (response evaluation by investigator using modified irRC).
• OS.
• Incidence of treatment-emergent and treatment-related adverse events (all AEs, grade ≥ 3 AEs, SAEs, fatal AEs, and AEs defined as events of interest).
Phase 3:
• ORR (CR+PR), BOR, DRR, DOR (the time from date of the initial confirmed response to the date of the first documented PD or death; a single, unconfirmed PD at the last assessment will also be considered for the end of DOR), DCR (response evaluation by blinded central review assessed modified RECIST 1.1 and investigator-assessed irRC-RECIST).
• PFS (response evaluation by investigator-assessed irRC-RECIST).
• Landmark survival by year.
• BOR, DRR, DOR, (response evaluation by blinded central review assessed modified RECIST 1.1 and investigator-assessed irRC-RECIST), OS, and landmark survival by year for subjects with PD-L1 negative or positive tumors based on pre-treatment biopsy specimen.
• Incidence of treatment-emergent and treatment-related adverse events (all AEs, grade ≥ 3 AEs, SAEs, fatal AEs, and AEs defined as events of interest.
• Summary scores at each assessment and changes from baseline of PROs in phase 3 as assessed by EQ-5D and the QLQ-C30 |
Fase 1b:
ORR (CR+PR) confermato (valutazione della risposta da parte dello sperimentatore utilizzando i criteri irRC modificati)
BOR, DRR, DOR, PFS e DCR (valutazione della risposta da parte dello sperimentatore utilizzando i criteri irRC modificati)
OS
Incidenza degli eventi avversi emersi durante il trattamento e correlati al trattamento (con l’inclusione di tutti gli eventi avversi, degli eventi avversi di grado ≥3, degli eventi avversi seri, degli eventi avversi fatali, degli eventi avversi definiti come eventi di interesse)
Fase 3:
ORR (CR+PR), BOR, DRR, DOR e DCR (valutazione centralizzata in cieco della risposta mediante criteri RECIST modificati e da parte dello sperimentatore mediante criteri irRC-RECIST)
PFS (valutazione della risposta da parte dello sperimentatore mediante criteri irRC-RECIST)
Analisi della sopravvivenza a un determinato punto temporale per anno
BOR, DRR, DOR, DCR, (valutazione centralizzata in cieco della risposta mediante criteri RECIST modificati e da parte dello sperimentatore mediante criteri irRC-RECIST), OS e analisi della sopravvivenza a un determinato punto temporale per anno per i soggetti con tumori PD-L1-negativi o PD-L1-positivi in base al campione bioptico pretrattamento
Incidenza degli eventi avversi emersi durante il trattamento e correlati al trattamento (con l’inclusione di tutti gli eventi avversi, degli eventi avversi di grado ≥3, degli eventi avversi seri, degli eventi avversi fatali, degli eventi avversi definiti come eventi di interesse)
Riassunto dei punteggi ad ogni valutazione e variazioni rispetto al basale dei PROs, in base ai questionari EuroQoL-5D (EQ-5D) e EORTC QLQ-C30 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The clinical study report (CSR) will be written based on the results for primary analysis of phase 3 (PFS), which will also include phase 1b data. Results from the primary analysis of OS in phase 3 will be included in a supplemental CSR. |
| Il clinical study report (CSR) verrà redatto sulla base dei risultati dell’analisi primaria di fase 3 (PFS), che includerà anche i dati di fase 1. I risultati dell’analisi primaria di OS nella fase 3 saranno inclusi in un CSR supplementare. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase 1b to evaluate the safety, as assessed by incidence of dose limiting toxicity (DLT) |
| Fase 1b per valutare la sicurezza, come valutato dall’incidenza della dose limitante la tossicità |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| South Africa |
| Switzerland |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The time when the last subject is assessed or receives an intervention for
evaluation in the study. The end of study will occur when the last subject discontinues the study treatment and has had the opportunity to complete the safety follow-up visit or the long-term survival follow-up, whichever is later. |
| Il momento in cui l'ultimo soggetto viene valutato o riceve un intervento per la valutazione nello studio. La fine dello studio si verifica quando l'ultimo soggetto interrompe il trattamento in studio e ha avuto l'opportunità di completare la visita del follow-up di sicurezza o il follow della sopravvivenza a lungo termine, se posteriore |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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