| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced solid malignancies |
| Tumori solidi in stadio avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients bearing solid tumor of breast, endometrium, lung or others as applicable |
| Pazienti con tumore solido della mammella, dell'endometrio, del polmone o altri ove applicabile |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To estimate the MTD or RP2D of CLR457 (dose escalation phase)
2. To investigate the anti-tumor activity of CLR457 (Phase II) |
1. Valutare la MTD o la RP2D di CLR457 (fase di incremento della dose)
2. Valutare l’attività antitumorale di CLR457 ( fase II)
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To characterize the safety and tolerability of CLR457 treatment
2. To determine the single and multiple dose PK profile of CLR457
3. To further investigate the anti-tumor activity of CLR457
4. To assess the PI3K pathway inhibition by CLR457 |
1. Caratterizzare la sicurezza d’impiego e la tollerabilità del trattamento con CLR457
2. Determinare il profilo farmacocinetico di CLR457 dopo somministrazione di dosi singole e di dosi ripetute
3. Valutare ulteriormente l’attività antitumorale di CLR457
4. Valutare l’inibizione della via di PI3K determinata da CLR457 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent must be obtained prior to any screening procedures
2. Patient (male or female) ≥ 18 years of age
3. Patients with advanced/metastatic solid tumors, non-measurable (only in the escalation phase) or with measurable disease as determined by modified RECIST v1.1, documented PIK3CA mutation or amplification, PTEN loss of function, EGFR mutation, cMET activation and/or HER2 overexpression (the latter only for the escalation phase)
4. Up to 3 chemotherapies in advanced/metastatic setting allowed for Phase II patients.
5. ECOG Performance Status ≤ 2.
6. Availability of a representative formalin fixed paraffin embedded tumor tissue sample. If archival tumor specimen is not available, a newly
obtained tumor specimen needs to be submitted instead. |
1. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
2. Pazienti di entrambi i sessi ed età uguale o superiore a 18 anni.
3. Fase I: pazienti con tumori solidi in stadio avanzato/metastatico, con malattia misurabile o non misurabile, determinata da RECIST modified versione 1.1 che hanno manifestato progressione nonostante terapia standard o sono intolleranti alla terapia standard o per i quali non esiste terapia standard, affetti da tumori con una delle seguenti condizioni: mutazione o amplificazione di PIK3CA confermata, perdita della funzione di PTEN, mutazione di EGFR, attivazione di c-MET e/o sovraespressione di HER2. Il carcinoma endometriale non sarà selezionato per lo stato molecolare.
4. Fase II: pazienti con tumori solidi in stadio avanzato/metastatico, con almeno una lesione misurabile, determinata da RECIST modified versione 1.1, che hanno manifestato progressione nonostante terapia standard o sono intolleranti alla terapia standard o per i quali non esiste terapia standard, che rientrano in uno dei gruppi seguenti:
Gruppo 1: pazienti con carcinoma mammario ER+ con mutazione o amplificazione di PIK3CA
Gruppo 2: pazienti con carcinoma endometriale (non selezionato per lo stato molecolare)
Gruppo 3: pazienti con tumori solidi (a eccezione di carcinoma mammario ER+ con mutazione o amplificazione di PIK3CA e di carcinoma endometriale) che presentano mutazione o amplificazione di PIK3CA/qualsiasi stato di PTEN
Gruppo 4: pazienti con tumori solidi (a eccezione di carcinoma endometriale) che presentano la perdita della funzione di PTEN/PIK3CA wild-type
Gruppo 5: pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che presenta attivazione di c-MET e/o mutazione di EGFR
Nota: in entrambe le fasi dello studio, le lesioni ossee isolate (lesioni litiche o miste litiche e sclerotiche) sono accettabili in assenza di altre lesioni misurabili o non misurabili, a meno che non si tratti di aree precedentemente irradiate.
5. Pazienti che hanno ricevuto un massimo di 3 linee di chemioterapia somministrata nel contesto di malattia avanzata/metastatica in tutti i gruppi della Fase II dello studio (nessun limite al numero di linee precedenti di chemioterapia somministrata nel contesto della malattia avanzata/metastatica per i pazienti arruolati nella Fase I dello studio).
Nota: Una linea di chemioterapia nella malattia in stadio avanzato è un regime antitumorale che contiene almeno una chemioterapia citotossica e viene somministrato per 21 giorni o più a lungo. La terapia adiuvante e neo-adiuvante NON è considerata una linea di terapia, A MENO CHE non si sia manifestata progressione della malattia durante la chemioterapia adiuvante/neo-adiuvante o entro 12 mesi dopo il suo completamento. Se un regime di chemioterapia citotossica è stato sospeso per un motivo diverso dalla progressione della malattia ed è durato meno di 2 cicli, questo regime non viene calcolato come una linea di chemioterapia precedente.
6. ECOG performance status ≤ 2.
7. I pazienti devono essere idonei e disposti a sottoporsi alla biopsia obbligatoria al basale, in base alle linee-guida e ai requisiti di tale procedura del centro/ospedale, nel caso non fosse disponibile un campione tumorale archiviato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Brain metastasis unless treated and neurologically stable
2. Patient having out of range laboratory values defined as:
Hepatic and renal function:
• Serum total Bilirubin≥1.5 x ULN (upper limit of normal) or aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT≥ 2.5 x ULN)
• Patients with tumor involvement of the liver must have AST and/or ALT >5 x ULN
• For patients with Gilbert's syndrome total bilirubin >2.5 x ULN
• Serum creatinine >1.5 x ULN and/or measured or calculated creatinine clearance < 75% LLN (lower limit of normal)
Bone marrow function:
• Platelets < 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) < 9 g/dL
• Absolute Neutrophil Count (ANC) < 1.5 x 10^9/L
Cardiac function:
• Clinically significant and/or uncontrolled heart disease such as congestive heart failure (CHF) requiring treatment (NYH grade ≥ 2),
hypertension or arrhythmia
• left ventricule ejection fraction (LVEF) < 45% as determined by MUGA scan or ECHO
• QTcF >480 msec on screening ECG or congenital long QT syndrome
• Acute myocardial infarction (AMI) or unstable angina pectoris ≤ 3 months prior to study entry
3. Peripheral neuropathy CTCAE Grade ≥ 2.
4. History of pancreatitis of any grade.
5. Patients with diabetes mellitus requiring insulin treatment and/or with clinical signs or with Fasting Plasma Glucose (FPG) ≥ 140 mg/dL /7.8 mmol/L
6. Patients receiving treatment with medications that are known to be 1) strong inhibitors or inducers of CYP3A4/5; 2) CYP2C9 substrate with narrow therapeutic index; 3) QT prolonging agents; 4) proton pomp inhibitors unless these medications can be discontinued at least a week prior to start of treatment.
Other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
I soggetti eleggibili allo studio non devono presentare alcuno dei criteri di esclusione elencati di seguito:
1. Pazienti con metastasi cerebrali, salvo che non siano state trattate e le condizioni neurologiche siano stabili, in assenza di terapia corticosteroidea (è consentita la terapia con antiepilettici). La scansione cerebrale è obbligatoria per l’evidenza clinica di malattia cerebrale metastatica.
2. Pazienti con valori degli esami di laboratorio fuori dal range di normalità, definiti da:
Bilirubinemia totale > 1,5 x ULN (limite superiore della norma) o aspartato-aminotrasferasi (AST)/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) o alanina-aminotrasferasi (ALT)/transaminasi sierica glutammico-piruvica (SGPT) > 2,5 x ULN
AST o ALT > 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
Nei pazienti con sindrome di Gilbert bilirubina totale > 2,5 x ULN
Creatininemia > 1,5 x ULN e/o clearance della creatinina calcolata o misurata direttamente < 75% LLN (limite inferiore della norma)
Piastrine < 100 x 109/L
Emoglobina < 9 g/dL
Conta neutrofilica assoluta (ANC) < 1,5 x 109/L
Calcemia non entro i limiti normali per il laboratorio (LNR)
Potassiemia non entro LNR
Magnesiemia < LNR
3. Neuropatia periferica di Grado CTCAE ≥ 2.
4. Anamnesi positiva per pancreatite di qualsiasi grado.
5. Compromissione della funzionalità cardiaca o cardiopatia clinicamente rilevante, compresa una qualsiasi delle condizioni seguenti:
-Cardiopatia clinicamente rilevante e/o non controllata come ad esempio scompenso cardiaco congestizio che richiede il trattamento (NYHA di grado > 2), ipertensione o aritmia
Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 45% come determinato dall’angioscintigrafia cardiaca (MUGA) o dall’ecocardiogramma
QTcF > 480 msec all’ECG di screening o sindrome del QT lungo congenita
Infarto miocardico acuto (AMI) o angina instabile < 3 mesi prima dell’ingresso nello studio
6. Pazienti con diabete mellito che richiede il trattamento insulinico e/o con segni clinici o con glicemia a digiuno (FPG) > 140 mg/dL / 7,8 mmol/L.
7. Pazienti con compromissione della funzionalità gastrointestinale (GI) o con gastropatie che possono alterare significativamente l’assorbimento di CLR457 per via orale (ad es. colite ulcerosa, sindrome da malassorbimento o resezione dell’intestino tenue, nausea, vomito, diarrea non controllate di Grado CTCAE > 2).
8. Pazienti con evidenza attuale o pregressa di malattia polmonare interstiziale/polmonite.
9. Qualsiasi altra condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, possa controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico per motivi di sicurezza d’impiego o aderenza alle procedure previste dallo studio clinico. Qualsiasi condizione clinica o psichiatrica grave, acuta o cronica o alterazione dei valori di laboratorio che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione nello studio o alla somministrazione del trattamento in studio o che possa interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e, secondo l’opinione dello sperimentatore, renda il paziente non adeguato allo studio.
10. Trattamento precedente con inibitori di AKT, mTOR e PI3K che ha determinato fallimento clinico. L’arruolamento di pazienti precedentemente trattati con questi farmaci richiede l’approvazione di Novartis.
11. Pazienti che sono stati sottoposti a terapie antitumorali precedenti entro i seguenti intervalli di tempo prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio:
Terapia citotossica convenzionale: < 4 settimane (< 6 settimane per nitroso urea e mitomicina-C)
Terapia biologica (ad es. anticorpi): < 4 settimane
Terapia non citotossica con piccole molecole: < 5 T1/2 o < 2 settimane (qualunque sia più lungo)
Radioterapia precedente su campo esteso (compresa la radioterapia whole brain) < 2 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio, e radioterapia su campo limitato (compresa la radioterapia sterotassica al SNC) < 1 settimana prima dell’inizio del trattamento in studio
Intervento chirurgico maggiore: < 2 settimane
Partecipazione a uno studio clinico precedente entro 7 giorni o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, qualunque sia il più lungo, prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio
12.Pazienti che non hanno presentato guarigione dalla tossicità del trattamento precedente ad almeno CTCAE Grado 1 (a eccezione di alopecia).
13.Trattamento con substrati di CYP2C9 che abbiano una finestra terapeutica stretta, ad es. difenilidantoina e warfarin, e substrati sensibili di CYP2C9, ad es. celecoxib. I pazienti in trattamento con warfarin così come altri anticoagulanti derivati coumarinici, difenilidantoina o celecoxib (a causa del loro indice terapeutico stretto e della loro sensibilità) dovranno essere esclusi, a meno che questi farmaci non possano essere interrotti almeno una settimana prima dell’inizio del trattamento con CLR457 e per l’intera durata dello studio (vedi Apx 13) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1- Incidence of DLT 2- Objective response rate (ORR) per RECIST v1.1 by investigator assessment |
| 1.Incidenza delle tossicità limitanti la dose (DLT) 2.Tasso di risposta globale (ORR) valutato dallo sperimentatore secondo RECIST versione 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1- First 28 days of dosing 2- Baseline and every 8 weeks |
| 1.Primi 28 giorni di trattamento 2.Al basale ed ogni 8 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1- Safety: Incidence and severity of AEs and SAEs, including changes in laboratory values, vital signs and ECGs Tolerability: Dose interruptions and reductions 2- Plasma concentration of CLR457 and PK parameters including but not limited to Cmax, Cmin, AUCinf, AUCtlast, AUCtau and T1/2 3- Best overall response (BOR), duration of response (DOR), progression free survival (PFS) per RECIST v1.1 by investigator assessment 4- Changes from baseline in glucose metabolism markers (fasting glucose and insulin) Pre- and post- treatment immunohistochemistry of PI3K pathway molecules (e.g. p-S6, p-AKT) in newly obtained tumor samples |
| 1. –Sicurezza d’impiego: Incidenza e gravità degli Eventi avversi (AEs) e degli eventi avversi seri (SAEs), comprese alterazioni degli esami di laboratorio, dei segni vitali e degli elettrocardiogrammi (ECGs) -Tollerabilità: interruzioni e riduzioni della dose 2.Concentrazione plasmatica di CLR457 e parametri farmacocinetici compresi ma non limitati a Cmax, Cmin, AUCinf, AUCtlast, AUCtau e T1/2 3. Migliore risposta globale (BOR), durata della risposta (DOR), Sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutato dallo sperimentatore secondo RECIST versione 1.1 4.-Modifiche dal basale dei marcatori nel metabolismo del glucosio ( glucosio a digiuno ed insulina) Analisi di immunoistochimica del pathway di PI3K di campioni tumorali prima e dopo il trattamento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1- Continuously throughout the study until 30 days after safety follow up 2- During phase I: Baseline; Cycle 1 Day 1, 2, 8, 15, 16 and 22; Cycle 2 Day 1, 2, from Cycle 3 to cycle 6 on Day 1 During Phase II: Baseline; Cycle 1 Day 1, 2, 8, 15, 16 and 22 3- Baseline and every 8 weeks 4- Blood for glucose metabolism markers collected on C1D1, C1D2, C1D15, C1D16, C2D1 and C2D2. Paired newly obtained tumor samples collected at baseline and at C2D1.
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| 1. Continuamente durante lo studio fino a 30 giorni dopo la sicurezza al follow-up 2.-Durante fase I: Al basale; Ciclo 1 Giorno 1,2,8,15,16 e 22; Ciclo 2 Giorno 1,2, dal Ciclo 3 al ciclo 6 al giorno 1 -Durante fase II: Al basale; Ciclo 1 Giorno 1,2,8,15,16 e 22 3.-Al basale ed ogni 8 settimane 4. il sangue per la ricerca dei marcatori del metabolismo del glucosio verrà prelevato al C1D1, C1D2, C1D15, C1D16, C2D1 e C2D2. I campioni tumorali verranno raccolti al baseline e al C2D1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Singapore |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study will be upon completion of the follow-up for the disease progression period or 30 day safety follow up period (whichever is later) for all patients treated in all arms or when the study is terminated early. |
| La conclusione dello studio avverrà al completamento del follow-up per il periodo di progressione della malattia o dei 30 giorni di follow-up di sicurezza (se successivo) per tutti i pazienti trattati in tutti i bracci o quando lo studio terminerà prematuramente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 30 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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