| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Small Cell Lung Carcinoma |
| Cáncer de pulmón no microcítico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| lung cancer |
| Cancer de Pulmon |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1. To compare the progression free survival per RECIST 1.1 as assessed by blinded independent central radiologists? review in subjects with PD-L1 strong, 1L metastatic NSCLC treated with MK-3475 compared to standard of care chemotherapies. |
| 1. Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) según los criterios RECIST 1.1, conforme a lo determinado en una revisión radiológica centralizada y enmascarada independiente, en sujetos con CPNM metastásico con expresión intensa de PD L1 tratados en primera línea con MK 3475 en comparación con quimioterapias de referencia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Evaluate the safety and tolerability profile of MK-3475 in subjects with 1L metastatic PD-L1 strong NSCLC.
2. Evaluate the overall survival in subjects with 1L metastatic PD-L1 strong NSCLC treated with MK-3475 compared to standard of care chemotherapies.
3. Evaluate the overall response rate as assessed by RECIST 1.1 by blinded independent central radiology review in subjects with 1L metastatic PD-L1 strong NSCLC treated with MK-3475 compared to standard of care chemotherapies. |
1. Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de MK 3475 en sujetos tratados en primera línea con CPNM metastásico con expresión intensa de PD L1.
2. Evaluar la supervivencia global (SG) en sujetos con CPNM metastásico con expresión intensa de PD L1 tratados en primera línea con MK 3475 en comparación con quimioterapias de referencia.
3. Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) según los criterios RECIST 1.1, conforme a lo determinado en una revisión radiológica centralizada y enmascarada independiente, en sujetos con CPNM metastásico con expresión intensa de PD L1 tratados en primera línea con MK 3475 en comparación con quimioterapias de referencia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
Merck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras con las muestras de ADN (sangre) o tejido tumoral que se obtengan durante este ensayo clínico.
Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores para abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigación biomédica futura consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos.. El objetivo último es utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco o la vacuna adecuados en el momento preciso |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have a histologically or cytologically confirmed diagnosis of stage IV, EGFR wt and EML4/ALK fusion negative NCSLC and have received no prior systemic chemotherapy treatment for their metastatic NSCLC. Completion of treatment with chemotherapy as part of neoadjuvant/adjuvant therapy is allowed as long as therapy was completed at least 6 months prior to the diagnosis of metastatic disease.
2. Subject must have at least one radiographically measurable lesion per RECIST 1.1 as determined by blinded independent central radiology review; eligibility will be determined by central review of the screening CT images.
3. Be > or = to 18 years of age on day of signing informed consent.
4. Have a life expectancy of at least 3 months
5. Have a performance status of 0 or 1 on the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status
6. Have adequate organ function
7. Subject has no history of prior malignancy, with the exception of basal cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, squamous cell carcinoma of the skin, or in situ cervical cancer, or has undergone potentially curative therapy with no evidence of that disease recurrence for 5 years since initiation of that therapy.
8. Have provided newly obtained formalin fixed tumor tissue from a biopsy of a tumor lesion AFTER the diagnosis of metastatic disease has been made AND from a site not previously irradiated. Biopsies obtained PRIOR to the administration of any systemic therapy administered for the treatment of a subjects tumor (such as neoadjuvant/adjuvant therapy) will not permitted for analysis. The tissue sample must be received by the central vendor prior to randomization. Fine needle aspirates are not acceptable. Needle or excisional biopsies, or resected tissue is required.
- Investigators must be able to produce the source documentation of the EGFR, ALK or KRAS mutation status in all subjects with non-squamous histologies AND for subjects in whom testing is clinically recommended. If any of the three (KRAS, EGFR or ALK) are documented as mutated or rearranged, additional information regarding the mutation status of the other molecules is not required as these mutations/rearrangements are mutually exclusive. If unable to test for these molecular changes, formalin fixed paraffin embedded tumor tissue of any age should be submitted to a central laboratory designated by the Sponsor for such testing. Subjects with non-squamous histologies will not be randomized until EGFR mutation, ALK translocation status and/or KRAS mutation status is available in source documentation at the site.
9. Have a PD-L1 strong tumor as determined by IHC at a central laboratory; only PD-L1 strong subjects will be randomized. |
1.Tener un diagnóstico confirmado mediante histología o citología de CPNM en estadio IV, con EGFR natural y sin la fusión EML4/ALK y no haber recibido tratamiento previo con quimioterapia sistémica contra el CPNM metastásico. Se permitirá la finalización del tratamiento con quimioterapia como parte de un tratamiento neoadyuvante/adyuvante siempre que dicho tratamiento haya finalizado al menos 6 meses antes del diagnóstico de afectación metastásica.
2. Presentar al menos una lesión radiológicamente mensurable según los criterios RECIST 1.1, conforme a lo determinado en una revisión radiológica centralizada y enmascarada independiente; la elegibilidad se determinará mediante una revisión centralizada de las imágenes de TC de selección.
3. Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
4. Tener una esperanza de vida mínima de tres meses.
5. Presentar un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
6. Tener una función orgánica adecuada.
7. No tener antecedentes de una neoplasia maligna previa, a excepción de carcinoma basocelular de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma espinocelular de piel o cáncer cervicouterino in situ o haberse sometido a un tratamiento potencialmente curativo sin datos de recurrencia de la enfermedad durante 5 años desde el inicio del mismo.
8. Haber proporcionado tejido tumoral fijado en formol de obtención reciente a partir de una biopsia de una lesión tumoral DESPUÉS de haber hecho el diagnóstico de afectación metastásica Y de un foco no irradiado previamente. No se permitirán, a efectos de análisis, las biopsias obtenidas ANTES de la administración de cualquier tratamiento sistémico para tratar el tumor del sujeto (como tratamiento neoadyuvante/adyuvante). La muestra de tejido deberá ser recibida por el proveedor central antes de la aleatorización. No se aceptarán muestras de aspirado con aguja fina. Se exigirán biopsias con aguja o por escisión o tejido resecado.
- Los investigadores deberán ser capaces de generar la documentación original del estado de mutación en EGFR, ALK o KRAS en todos los sujetos con histología no epidermoide Y en aquellos en los que esté recomendado clínicamente dicho análisis. Cuando se documente una mutación o reordenamiento en alguno de los tres genes (KRAS, EGFR o ALK), no se exigirá información adicional sobre el estado de mutación de las otras moléculas porque estas mutaciones o reordenamientos son mutuamente excluyentes. Cuando no sea posible analizar estos cambios moleculares, deberá enviarse tejido tumoral fijado en formol e incluido en parafina de cualquier antigüedad a un laboratorio central designado por el promotor para efectuar este análisis. Los sujetos con histología no epidermoide no serán aleatorizados hasta que se disponga del estado de mutación en EGFR, el estado de translocación de ALK o el estado de mutación en KRAS en documentación original en el centro.
9. Tener un tumor con expresión intensa de PD L1, determinada mediante inmunohistoquímica en un laboratorio central; solo se aleatorizará a los sujetos con expresión intensa de PD L1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has an EGFR sensitizing mutation and/or an EML4/ALK translocation.
2. Is currently participating or has participated in a study of an investigational agent or using an investigational device within 30 days of the first dose of trial treatment.
3. Tumor specimen is not evaluable for PD-L1 expression by the central laboratory. If an additional tumor specimen is submitted AND evaluable for PD-L1 expression, the subject will be eligible to participate if PD-L1 expression is assessed as strong by the central laboratory.
4. Is receiving systemic steroid therapy > 3 days prior to the first dose of trial treatment or receiving any other form of immunosuppressive medication (corticosteroid use on study for management of ECIs is allowed or as a pre-medication for the control chemotherapies is allowed). Subjects who are receiving daily steroid replacement therapy serve as an exception to this rule. Daily prednisone at doses of 5-7.5 mg is an example of replacement therapy. Equivalent hydrocortisone doses are also permitted if administered as a replacement therapy.
5. Is expected to require any other form of systemic or localized antineoplastic therapy while on trial (including maintenance therapy with another agent for NSCLC, radiation therapy, and/or surgical resection).
6. Has received prior systemic cytotoxic chemotherapy, biological therapy, major surgery within 3 weeks of the first dose of trial treatment; received radiation therapy of > 30 Gy within 6 months of the first dose of trial treatment; received palliative radiotherapy of 30Gy or less within 7 days of the first dose of trial treatment.
7. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) antibody (including ipilimumab or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways).
8. Has known symptomatic central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by MRI for at least four weeks prior to the first dose of trial treatment and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are using no steroids for at least three days prior to study medication. Subjects with brain metastases for whom complete surgical resection would be clinically appropriate are excluded from the study.
9. Has an active autoimmune disease, or a syndrome that requires systemic steroids or immunosuppressive agents. Subjects that require inhaled corticosteroids would not be excluded from the study. Subjects with a history of autoimmune disease who have not required systemic steroids or immunosuppressive agents for 2 years prior to signing informed consent would not be excluded from this study, however subjects with any history of autoimmune induced thyroid dysfunction WILL be excluded from this study. Subjects with vitiligo or resolved childhood asthma/atopy would not be excluded from the study. Subjects that require local steroid injections would not be excluded from the study. Subjects with hypothyroidism stable on hormone replacement would not be excluded from the study.
10. Has had an allogeneic tissue/solid organ transplant.
11. Has had a history of pneumonitis that has required oral or IV steroids. Subjects whose pneumonitis was solely a result of radiation therapy for their NSCLC would not be excluded from the study unless they received oral/IV steroids to manage the pneumonitis.
12. Has received or will receive a live vaccine within 30 days prior to the first administration of study medication.
13. Has an active infection requiring intravenous systemic therapy.
14. Has known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
15. Has known active Hepatitis B or C. |
1. Tengan una mutación sensibilizadora en EGFR o una translocación EML4/ALK.
2. Estén participando o hayan participado en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
3. Tengan una muestra tumoral no evaluable en cuanto a expresión de PD L1 por parte del laboratorio central. Cuando se remita otra muestra tumoral Y sea evaluable en cuanto a expresión de PD L1, el sujeto podrá participar si el laboratorio central cataloga la expresión de PD L1 como intensa.
4. Estén recibiendo tratamiento con esteroides sistémicos, como mínimo, en los tres días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo o cualquier otra forma de medicación inmunodepresora (se permitirá el uso de corticoides durante el estudio para tratar AIC o como premedicación con las quimioterapias de control). Los sujetos que estén recibiendo tratamiento esteroideo sustitutivo a diario serán excepciones a esta regla. Un ejemplo de tratamiento sustitutivo es prednisona diaria en una dosis de 5 7,5 mg. También se permitirán dosis de hidrocortisona equivalentes cuando se administren como tratamiento sustitutivo.
5. Se prevea que van a precisar cualquier otra forma de tratamiento antineoplásico localizado o sistémico durante el ensayo (incluido el tratamiento de mantenimiento con otro fármaco contra el CPNM, radioterapia o resección quirúrgica).
6. Hayan recibido quimioterapia citotóxica sistémica previa, tratamiento biológico o intervención de cirugía mayor en las 3 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del ensayo, radioterapia > 30 Gy en los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo o radioterapia paliativa ? 30 Gy en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
7. Hayan recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti PD 1, anti PD L1, anti PD L2, anti CD137 o anti CTLA 4 (antígeno asociado a los linfocitos citotóxicos 4) (como ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente contra la coestimulación de linfocitos T o contra vías que actúen de punto de control).
8. Tengan metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas con anterioridad podrán participar siempre que se encuentren estables (sin signos de progresión en la RM durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y con regreso de todos los síntomas neurológicos a la situación basal), no presenten indicios de metástasis cerebrales nuevas o que estén aumentando de tamaño y no utilicen esteroides durante al menos tres días antes de recibir la medicación del ensayo. Se excluirá del estudio a los sujetos con metástasis cerebrales en los que resultaría clínicamente adecuada una resección quirúrgica completa.
9. Tengan una enfermedad autoinmunitaria activa o un síndrome que precise el uso de esteroides sistémicos o inmunodepresores. No se excluirá del estudio a los sujetos que precisen corticoides inhalados. No se excluirá del estudio a los sujetos con antecedentes de enfermedad autoinmunitaria que no hayan precisado esteroides sistémicos o inmunodepresores durante dos años antes de firmar el consentimiento informado; sin embargo, SÍ se excluirá a aquellos con antecedentes de disfunción tiroidea autoinmunitaria. No se excluirá del estudio a los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta. Tampoco se excluirá a los sujetos que precisen inyecciones locales de esteroides, ni a aquellos con hipotiroidismo estable con tratamiento de reposición hormonal.
10. Hayan recibido un alotrasplante de órgano sólido o tejidos.
11. Tengan antecedentes de neumonitis con necesidad de esteroides por vía oral o IV. No se excluirá del estudio a los sujetos cuya neumonitis sea consecuencia exclusivamente de la radioterapia contra el CPNM a menos que hayan recibido esteroides por vía oral o IV para tratar la neumonitis.
12. Hayan recibido o vayan a recibir una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la primera administración de la medicación del ensayo.
13. Presenten una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico por vía intravenosa.
14. Tengan antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
15. Tengan antecedentes de hepatitis B o C activa. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free-survival (PFS) is defined as the time from randomization to the first documented disease progression per RECIST 1.1 based on blinded central radiologists review or death due to any cause, whichever occurs first. |
| La SSP se define como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera progresión documentada de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1, conforme a lo determinado en una revisión radiológica centralizada y enmascarada, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The planned PFS analysis will take place when approximately 175 PFS events have been observed between the MK arm and the control arm, which is expected to occur about 20 months after study start. If there are less than 110 OS events between two arms at the time, the analysis may be delayed for up to 2 months or until when the target OS number is reached, whichever occurs first. |
| El análisis previsto de la SSP tendrá lugar cuando se observen unos 175 episodios de SSP entre los grupos de MK 3475 y control, lo que se prevé que suceda unos 20 meses después del inicio del estudio. Si en ese momento hay menos de 110 episodios de SG entre los dos grupos, el análisis podrá retrasarse un máximo de dos meses o hasta que se alcance el número objetivo de episodios de SG, lo que ocurra antes. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall Survival is defined as the time from randomization to death due to any cause. Subjects without documented death at the time of the final analysis will be censored at the date of the last follow-up.
Overall response rate is defined as the proportion of the subjects in the analysis population who have a complete response or partial response. Responses are based upon blinded central radiologists review per RECIST 1.1. |
La SG se define como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa. A los sujetos cuya muerte no se haya confirmado en el momento del análisis final se les censurará en la fecha del último seguimiento.
La TRG se define como la proporción de sujetos de la población analizada que tengan una respuesta completa (RC) o parcial (RP). Las respuestas se basarán en una revisión radiológica centralizada y enmascarada según los criterios RECIST 1.1. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| overall survival and overall response rate will be evaluated twice, 1) after approximately 110 deaths have occurred which is expected to occur about 20 months after study start. 2) after approximately 170 deaths which is expected to be about 28 months after study start. |
| La supervivencia global y la tasa de respuesta global serán evaluadas dos veces,1) después de haber ocurrido aproximadamente 110 muertes que se espera que se produzca cerca de 20 meses tras el inicio del estudio. 2) después de aproximadamente 170 muertes que se espera que sea alrededor de 28 meses después del inicio del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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