| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Myelomonocytic Leukemia and secondary Acute myeloid leukemia |
| chronische myelomonozytäre Leukämie oder sekundäre akute myeloische Leukämie |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Myelomonocytic Leukemia and secondary Acute myeloid leukemia |
| chronische myelomonozytäre Leukämie oder sekundäre akute myeloische Leukämie |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054350 |
| E.1.2 | Term | Chronic myelomonocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028557 |
| E.1.2 | Term | Myeloid leukemia, acute |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I: Feasibility to administer INC424 alone or in combination with azacitidine on 4 patients.
Phase II: To collect efficacy data on AML secondary to MPN and on CMML either with INC424 alone or in combination with azacitidine.
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Phase I – Verträglichkeit und Sicherheit von INC424 allein oder in Kombination mit Azacitidin für die ersten 4 Patienten.
Phase II: Wirksamkeitsdaten bei AML als Folge einer myeloproliferativen Erkrankung oder mit CMML unter Behandlung mit INC424 allein oder in Kombination mit Azacitidin |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate outcome and quality of life on patients with AML secondary to MPN and on patients with CMML treated with INC424 and azacitidine
• Evaluation of transfusion requirement
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•Evaluation des Ausgangs der Erkrankung (Überleben) und der Lebensqualität von Patienten mit AML als Folge einer myeloproliferativen Erkrankung oder mit CMML unter Behandlung mit INC424 allein oder in Kombination mit Azacitidin.
•Evaluation von benötigten Transfusionen. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must be diagnosed with postmyeloproliferative AML according to the 2008 World Health Organization criteria (Appendix A), irrespective of JAK2 mutation status or diagnosed with CMML with a white-blood-cell count above 13×10⁹ cells /L.
2. Patients must give written informed consent according to local guidelines prior to any screening procedures.
3. Patients must not be eligible for another ongoing INC424 clinical trial at the trial site
4. Male or female patients ≥18 years
5. Patients with adequate liver function defined as direct bilirubin ≤ 2.0 x ULN, and ALT ≤ 2.5 x ULN.
6. Patients with adequate renal function defined as serum creatinine
≤ 2 x ULN.
7. Patients with an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2.
8. Women of childbearing potential must have had a negative serum pregnancy test within 72 hours prior to the administration of study drug. They must agree to use effective contraceptive methods (doctors approved contraception) throughout the study and for 3 months following the date of the last dose of study medication. Female patients who are more than 2 years postmenopausal or have had a hysterectomy will not be consid-ered of childbearing potential. Males with female partner of childbearing potential must agree to use effective contraceptive methods (doctors ap-proved con-traception) throughout the study and should avoid fathering a child for 3 months fol-lowing the date of the last dose of study medica-tion. Adequate forms of contraception are double-barrier methods (con-doms with spermicidal jelly or foam and diaphragm with spermicidal jelly or foam), oral, depot, or injectable contraceptives, intrauterine devices, and tubal ligation.
9. Patients must have recovered or stabilized sufficiently from adverse drug reactions associated with prior treatments before beginning treatment with INC424.
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1. Patienten mit AML als Folge einer myeloproliferativen Erkrankung (gemäß „WHO“-Kriterien von 2008) unabhängig vom JAK2-Mutationsstatus oder Patienten mit CMML mit Leukozytenkonzentration > 13×10⁹ Zellen/L
2. schriftliche Einwilligungserklärung des Studienteilnehmers muss vor Beginn der Screening-Untersuchungen vorliegen
3. Studienteilnehmer darf nicht für eine andere laufende Studie mit INC424 geeignet sein, die am Prüfzentrum durchgeführt wird
4. Männer oder Frauen ≥18 Jahren
5. ausreichende Leberfunktion definiert als direktes Bilirubin ≤ 2.0 x der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN) und ALT ≤ 2.5 x der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN)
6. ausreichende Nierenfunktion definiert als Serumkreatinin ≤ 2.0 x der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN)
7. ECOG-Status 0, 1 oder 2
8. Frauen im gebärfähigen Alter mit negativem Schwangerschaftstest 72 Stunden vor der Einnahme der Studienmedikation. Sie müssen einer angemessenen Kontrazeption (vom Arzt anerkannte Mittel) während der Studienteilnahme und 3 Monate nach letzter Applikation der Studienmedikation zustimmen. Frauen, die mehr als 2 Jahre postmenopausal sind oder Frauen nach einer Hysterektomie, werden nicht als gebärfähig angesehen. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Kontrazeption (vom Arzt anerkannte Mittel) während der Studienteilnahme zustimmen und müssen die Zeugung eines Kindes innerhalb der nächsten 3 Monate nach letzter Applikation der Studienmedikation vermeiden. Angemessene kontrazeptive Maßnahmen sind doppelte Barriere-Methoden (Kondome mit spermizidem Gel oder Schaum und Diaphragma mit spermizidem Gel oder Schaum), orale, Depot oder injizierbare Kontrazeptiva, Intrauterinpessar oder Tubenligatur.
9. Arzneimittelwirkungen, welche mit vorangegangenen Therapien assoziiert sind, müssen vor Beginn der Behandlung mit INC424 wiederhergestellt oder stabil sein.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any diagnosis of malignant disease within the previous 12 months (ex-cluding treated early stage squamous or basal cell carcinoma with no complications)
2. Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may signifi-cantly alter the absorption of INC424 (e.g., ulcerative diseases, uncon-trolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection).
3. Hepatic tumors in the medical history
4. Patients with known active hepatitis A, B, C or who are HIV-positive.
5. Patients with coagulation parameters PT, PTT ≥ 1.5 x ULN, If PT not done, than Quick ≤ 1.5 x LLN
6. Patients with known hypersensitivity to INC424 or to its excipients or known or suspected hypersensitivity to azacitidine or mannitol.
7. Patients with serious concomitant medical illness:
a. history of severe congestive heart failure [grade ≥ 3 ac-cording to CTCAE] or
b. clinically unstable ischemia or
c. acute myocardial infarction in the previous six months or
d. pulmonary hypertension [grade > 3 according to CTCAE] or
e. severe cardiac arrythmias [grade > 3 according to CTCAE] or
f. chronic pulmonary diseases [grade > 3 according to CTCAE] or
g. uncontrolled hypertension or
h. uncontrolled diabetes or
i. uncontrolled severe infections [grade > 3 according to CTCAE] or
j. any other severe or uncontrolled medical illness
8. Psychiatric illness that would prevent granting of informed consent
9. Patients receiving ongoing treatment with another investigational medication or having been treated with an investigational medication within 30 days of study drug treatment.
10. Patients who received treatment with azacitidine in the last 28 days prior to start of trial therapy
11. Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until termination of gestation, confirmed by a positive βHCG laboratory test (> 5 mIU/mL).
12. Patients with any concurrent condition that, in the Investigator’s opinion, would jeopardize the safety of the patient or compliance with the protocol. |
1. Diagnose von malignen Erkrankungen innerhalb der letzten 12 Monate vor Studieneinschluss (Ausnahme: behandeltes Frühstadium Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom ohne Komplikationen)
2. Schädigungen der Gastrointestinalfunktion (GI) oder gastrointestinale Erkrankungen, die signifikant die Aufnahme von INC424 beeinflussen (z.B. eitrige Erkrankungen, unkontrollierte Nausea, Erbrechen, Diarrhö, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).
3. Lebertumoren in der Vorgeschichte
4. Patienten mit bekannter aktiver HIV-, HBV- oder HCV-Infektion
5. Patienten mit Koagulationsparametern (PT, PTT) ≥ 1.5 x der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN).
6. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber INC424 oder gegenüber deren Hilfsstoffen oder Patienten mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegenüber Azacitidin oder Mannitol.
7. Patienten mit schweren Begleiterkrankungen:
a. schwere kongestive Herzinsuffizienz (≥ Grad 3 CTCAE) in der Vorgeschichte oder
b. klinisch instabile Ischämie oder
c. akuter Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten oder
d. pulmonale Hypertonie (≥ Grad 3 CTCAE) oder
e. schwerwiegende Herzrhythmusstörungen (≥ Grad 3 CTCAE) oder
f. chronische pulmonale Erkrankungen (≥ Grad 3 CTCAE) oder
g. unkontrollierter Bluthochdruck oder
h. unkontrollierter Diabetes oder
i. unkontrollierte schwere Infektion (≥ Grad 3 CTCAE) oder
j. jegliche andere schwer oder unkontrollierte Erkrankung
8. psychiatrische Erkrankungen, welche die Einwilligungsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen
9. Patienten, die mit einem anderen Prüfprodukt behandelt werden oder die innerhalb der letzten 30 Tage mit einem anderen Prüfprodukt behandelt worden sind.
10. Patienten, die in den letzten 28 Tagen vor Start der Studientherapie mit Azacitidine behandelt wurden
11. Schwangere oder stillende Frauen; Schwangerschaft wird definiert als der Zustand einer Frau nach Empfängnis bis zur Beendigung der Schwangerschaft, bestätigt mit einem positiven ßHCG Labortest (> 5 mlU/mL)
12. Patienten mit einer Begleiterkrankung, die gemäß der Einschätzung des Prüfers die Sicherheit des Patienten oder die prüfplankonforme Durchführung der Studie gefährden könnten.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I:
Tolerability and safety of INC424 treatment alone or in combination with azacytidine on four patients
Clinical and laboratory parameters will be collected to evaluate study drug safety and toxicity.
- Dose Limiting Toxicity (DLT)
- Safety and tolerability will be collected by monitoring the frequency, duration and se-verity of all grade adverse events (AEs) by the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v. 3 0)
- performing physical exams (PE)
- and evaluating changes in vital signs (VS)
- ECOG performance status (PS)
- serum chemistry and hematology results.
- Grade 3 and 4 AEs, Serious Adverse Events (SAEs).
- Frequency of dose interruptions and discontinuations due to AEs.
Phase II:
- Haematological Response defined as: Complete remissions (CR), Complete Remission with incomplete blood count recovery (CRi), Partial remissions (PR) and stable disease (SD in secondary AML
- overall Response rate (ORR)
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Phase I – Verträglichkeit und Sicherheit von INC424 allein oder in Kombination mit Azacitidin für die ersten 4 Patienten:
Erfassung klinischer und Laborparameter zur Beurteilung der Sicherheit und Toxizität der Studienmedikation:
- dosislimitierende Toxizität (DLT)
- Häufigkeit und Dauer aller aufgetretenen unerwünschten Ereignisse, beurteilt gemäß CTCAE
- Körperliche Untersuchungen
- Änderungen in Vitalparametern
- ECOG
- Serumchemie und hämatologische Ergebnisse
- Unerwünschte Ereignisse Grad 3 und 4 und schwerwiegende Ereignisse
- Häufigkeit von Therapieunterbrechungen und –abbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen
Phase II
– Hämatologisches Ansprechen definiert als: CR (komplette Remission), CRi (komplette Remission mit unvollständiger Erholung der Thrombozyten), PR (partielle Remission), SD (unveränderte Erkrankung) in sekundärer AML
- Gesamtansprechen (ORR)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day 15, 28, 42, 56 and every 28 days of the following cycles
At end of study Treatment and every 4 months until 1 years after end of study treatment |
Tag 15, 28, 42, 56 und alle 28 Tage während den weiteren Zyklen
Bei Ende der Studientherapie und alle 4 Monate bis ein Jahr nach Ende der Studientherapie |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Reduction of monocytes [10^9/L, %]
• Reduction of blasts [10^9/L, %]
• Frequency of appearance of dose limiting toxicity (DLT) of the sequential treatment
• Event-free Survival one year / two years after start of therapy
• Overall survival one year / two years after start of trial therapy
• Number of required transfusions
• Treatment effect on bone marrow fibrosis
• Patients who achieve HCT (Time of transplant, Cytogenetics, other disease related and demographic factors)
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- Reduktion von Monozyten [10^9/L, %]
- Reduktion von Blasten [10^9/L, %]
- Häufigkeit von dosislimitierender Toxizität der sequentiellen Behandlung
- Ereignisfreies Überleben ein Jahr / zwei Jahre nach Start der Therapie
- Anzahl der erforderlichen Transfusionen
- Behandlungseffekt auf Knochenmarkfibrose |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day 15, 28, 42, 56 and every 28 days of the following cycles
At end of study Treatment and every 4 months until 1 years after end of study treatment |
Tag 15, 28, 42, 56 und alle 28 Tage während den weiteren Zyklen
Bei Ende der Studientherapie und alle 4 Monate bis ein Jahr nach Ende der Studientherapie |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| dose and therapy evaluation |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last Patient last visit |
| Letzte Visite des letzten Patienten |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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