| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pemphigus Vulgaris (PV) |
| Pénfigo vulgar (PV) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pemphigus Vulgaris (PV) |
| Pénfigo vulgar (PV) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052802 |
| E.1.2 | Term | Pemphigus vulgaris |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of rituximab compared with MMF in achieving sustained complete remission, evaluated by the Pemphigus Disease Area Index (PDAI; see Section 3.4.1.1), and assessed at Week 52 in patients with moderate-to-severely active PV |
Evaluar la eficacia de rituximab en comparación con micofenolato mofetilo (MMF) en el logro
de la remisión completa sostenida, evaluada por el Índice de superficie de la enfermedad
pénfigo (Pemphigus Disease Area Index, PDAI, véase la Sección 3.4.1.1), y evaluada en la
semana 52 en pacientes con pénfigo vulgar (PV) moderado a gravemente activo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To evaluate the efficacy of rituximab compared with MMF, as measured by the time to disease flare after achieving disease control, the duration of sustained complete remission, the total number of disease flares during the treatment period, and the time to initial sustained complete remission
? To assess corticosteroid exposure over 52 weeks
? To assess the effect of rituximab compared with MMF on health-related quality of life (HRQoL), as measured by the Dermatology Life Quality Index (DLQI)
? To assess the effect of rituximab compared with MMF on patients? impression of PV symptoms, as measured by the Patient Global Impression of Change (PGIC) questionnaire
? To assess the effect of rituximab compared with MMF on clinician impression of patients? PV symptoms, as measured by the Clinician Global Impression of Change (CGIC) questionnaire |
-Evaluar la eficacia de rituximab en comparación con MMF, según el tiempo transcurrido
hasta la exacerbación de la enfermedad después de lograr el control de la misma, la duración de la remisión completa sostenida, el número total de exacerbaciones de la enfermedad durante el período de tratamiento y el tiempo hasta la remisión completa sostenida inicial.
-Evaluar la exposición a los corticoesteroides durante 52 semanas.
-Evaluar rituximab en comparación con MMF en la calidad de vida relacionada
con la salud, evaluada según el Índice de calidad de vida dermatológica.
-Evaluar el efecto del rituximab en comparación con MMF según la impresión del paciente
de los síntomas de PV, determinado mediante el cuestionario Impresión global del
cambio realizada por el paciente.
-Evaluar el efecto del rituximab en comparación con MMF según la impresión del médico
de los síntomas de PV del paciente, determinado mediante el cuestionario de Impresión
global de cambio realizada por el médico. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Telemedicine substudy (only in the US)
For a small proportion of patients (approximately 10 patients across investigational sites), the Sponsor is proposing the use of telemedicine (TM) consultation visits between the patient and the Principal Investigator to make the trial more accessible to this population
of patients with a rare disease. |
Subestudio de telemedicina (Solo en EEUU)
Para una pequeña proporción de pacientes (aproximadamente 10 pacientes en centros
seleccionados), el promotor propone el uso de visitas de telemedicina (TM) de consulta entre
el paciente y el investigador principal para que el ensayo resulte más accesible a esta población de pacientes con una enfermedad poco común. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
? Age 18?75 years
? Signed Informed Consent Form
? Confirmed diagnosis of PV within the previous 24 months, based on the presence of the following: histological features of acantholysis via skin or mucosal biopsy and tissue-bound IgG antibodies by direct immunofluorescence on the surface of affected epithelium
? Presence of moderate-to-severely active disease, defined as at least 6 lesions that last more than 1 week or ? 3% body surface involvement, including cutaneous and/or mucosal lesions
? Mucosal or cutaneous PDAI activity score of ? 3 and overall PDAI score of 15?45 (moderate-to-severely active disease)
? Receiving standard-of-care corticosteroids consisting of 60?120 mg/day PO prednisone or equivalent (1.0 ? 1.5 mg/kg/day) and, in the judgment of the investigator, expected to benefit from the addition of immunosuppressive therapy
? For women who are not postmenopausal (? 12 months of non?therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus): agreement to remain abstinent or use two adequate methods of contraception, including at least one method with a failure rate of < 1% per year, during the treatment period and for at least 12 months after the last dose of study treatment
Abstinence is acceptable only if it is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
Barrier methods must always be supplemented with the use of a spermicide.
Examples of contraceptive methods with a failure rate of < 1% per year include tubal ligation, male sterilization, hormonal implants, established, proper use of combined oral or injected hormonal contraceptives, and certain intrauterine devices.
? For men: agreement to remain abstinent or use a condom during the treatment period and for at least 12 months after the last dose of study treatment and agreement to refrain from donating sperm during this same period
Abstinence is only acceptable if it is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
? Agreement to avoid excessive exposure to sunlight during study participation
? Able to comply with the study protocol, in the investigator?s judgment |
-Tener entre 18 y 75 años de edad.
-Formulario de consentimiento informado firmado.
-Diagnóstico confirmado de PV en los 24 meses anteriores, teniendo en cuenta todo lo que
sigue: características histológicas de acantólisis obtenidas por medio de una biopsia de piel
o de la mucosa y anticuerpos IgG adheridos al tejido mediante inmunofluorescencia directa
en la superficie del epitelio afectado.
-La presencia de enfermedad moderada a gravemente activa, definida como al menos
6 lesiones que duran más de 1 semana o comprometen ? 3 % de la superficie corporal, que
incluyen lesiones cutáneas y/o de las mucosas.
-Puntuación de la actividad cutánea o de las mucosas según el PDAI ? 3 y puntuación
general según el PDAI de 15-45 (enfermedad moderada a gravemente activa).
-Estar recibiendo corticoesteroides que forman parte del estándar de atención, que
consisten en 60-120 mg/día de prednisona por v.o. ó equivalente (1,0-1,5 mg/kg/día) y,
según criterio del investigador, se espera que reciba algún beneficio de la adición de un
tratamiento inmunodepresor.
-Para las mujeres que no son postmenopáusicas (? 12 meses de amenorrea no inducida por
tratamiento) o quirúrgicamente estériles (ausencia de ovarios y/o útero): acuerdo para mantener
la abstinencia sexual o utilizar dos métodos anticonceptivos adecuados, que incluyan al menos
un método con un tasa de fracaso < 1 % por año, durante el período de tratamiento y durante al
menos 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio
La abstinencia sexual es aceptable solo si es coherente con el estilo de vida preferido y
habitual del paciente. La abstinencia sexual periódica (por ejemplo, métodos de
calendario, ovulación, sintotérmico o posovulación) y la marcha atrás no son métodos
anticonceptivos aceptables.
Los métodos de barrera siempre deben ser complementados con el uso de un
espermicida.
Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso < 1 % por año
incluyen la ligadura de trompas, esterilización masculina, implantes hormonales
establecidos, el uso adecuado de anticonceptivos hormonales orales o inyectables
combinados y ciertos dispositivos intrauterinos.
-Para los hombres: comprometerse a mantener la abstinencia sexual o a usar un
preservativo durante el período de tratamiento y durante al menos 12 meses después de la
última dosis del tratamiento del estudio y comprometerse a no donar esperma durante este
mismo período.
La abstinencia sexual es aceptable solo si es coherente con el estilo de vida preferido y
habitual del paciente. La abstinencia sexual periódica (por ejemplo, métodos de
calendario, ovulación, sintotérmico o posovulación) y la marcha atrás no son métodos
anticonceptivos aceptables.
-Comprometerse a evitar la exposición excesiva a la luz solar durante la participación en
el estudio.
-Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, según el criterio del investigador. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
?Diagnosis of pemphigus foliaceus or evidence of paraneoplastic pemphigus or other non-PV autoimmune blistering disease
? History of a severe allergic or anaphylactic reaction to humanized or murine monoclonal antibodies, or known hypersensitivity to any component of rituximab
? Known hypersensitivity or contraindication to MMF, mycophenolic acid, polysorbate, or oral corticosteroids
? Lack of peripheral venous access
? Pregnant or lactating, or intending to become pregnant during the study Women who are not postmenopausal (? 12 months of non?therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile must have a negative result from a serum pregnancy test or a urine pregnancy test with a sensitivity of ? 50 mU/mL within 1 week prior to randomization.
? Participated in another interventional clinical trial within 28 days prior to randomization
? Use of any investigational agent within 28 days or 5 elimination half-lives prior to randomization (whichever is the longer)
? Significant cardiovascular or pulmonary disease (including obstructive pulmonary disease)
?Evidence of any new or uncontrolled concomitant disease that, in the investigator?s judgment, would preclude patient participation, including but not limited to nervous system, renal, hepatic, endocrine, malignant, or gastrointestinal disorders
? Any concomitant condition that required treatment with oral or systemic corticosteroids within 12 weeks prior to randomization
? Treatment with IV Ig, plasmapheresis, or other similar procedure within 8 weeks prior to randomization
? Treatment with immunosuppressive medications (e.g., azathioprine, MMF) within 1 week prior to randomization
? Treatment with cyclophosphamide within 12 weeks prior to randomization
? History of or currently active primary or secondary immunodeficiency, including known history of HIV infection and other severe Immunodeficiency blood disorders
? Known active infection of any kind (excluding fungal infections of nail beds) or any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with IV anti-infectives within 4 weeks prior to screening, or completion of oral anti-infectives within 2 weeks prior to randomization; entry into this study may be reconsidered once the infection has fully resolved.
?History of or current cancer, including solid tumors, hematologic malignancies, and carcinoma in situ (except complete excision of basal cell of the skin and squamous cell carcinoma of the skin that have been treated or excised and cured.)
?Currently active alcohol or drug abuse, or history of alcohol or drug abuse within 24 weeks prior to screening
?Major surgery within 4 weeks prior to randomization, excluding diagnostic surgery
?Treatment with rituximab or a B cell-targeted therapy (e.g., anti-CD20, anti CD22, or anti-BLyS) within 12 months prior to randomization
?Treatment with a live or attenuated vaccine within 28 days prior to randomization; it is recommended that a patient’s vaccination record and the need for immunization prior to study entry be carefully investigated.
?Evidence of abnormal liver enzymes or hematology laboratory values
?Positive test results for hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B core antibody (HBcAb), or hepatitis C virus (HCV) serology at screening |
-Diagnóstico de pénfigo foliáceo o evidencia de pénfigo paraneoplásico u otra enfermedad
autoinmunitaria distinta del PV con formación de ampollas.
-Pacientes con antecedentes de reacción alérgica grave o anafiláctica a anticuerpos
monoclonales humanizados o murinos, o hipersensibilidad conocida a cualquier componente del rituximab.
-Hipersensibilidad conocida o contraindicación a MMF, ácido micofenólico, polisorbato o
corticoesteroides orales.
-Ausencia de acceso venoso periférico.
-Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el estudio.
Las mujeres que no son posmenopáusicas (? 12 meses de amenorrea no inducida por
un tratamiento) o quirúrgicamente estériles deben obtener un resultado negativo en una
prueba de embarazo en suero o una prueba de embarazo en orina con una sensibilidad de ?50 mU/ml en la semana antes de la asignación aleatoria.
-Participación anterior en otro ensayo clínico intervencionista en los 28 días anteriores a la
asignación aleatoria.
-El uso de cualquier medicamento en fase de investigación en los 28 días o 5 semividas de
eliminación antes de la asignación aleatoria (lo que sea más largo).
-Enfermedad cardiovascular o pulmonar significativa (que incluye enfermedad pulmonar
obstructiva).
-Evidencia de cualquier enfermedad concomitante nueva o no controlada que, según criterio
del investigador, impediría la participación del paciente, incluidas, entre otras, trastornos
del sistema nervioso, renal, hepático, endocrino, neoplasias o gastrointestinales.
-Cualquier afección concomitante que requiere tratamiento con corticoides orales o
sistémicos en las 12 semanas previas a la asignación aleatoria.
-Tratamiento con inmunoglobulina (Ig) i.v., plasmaféresis u otro procedimiento similar en las
8 semanas anteriores a la asignación aleatoria.
-Tratamiento con medicamentos inmunodepresores (por ejemplo, azatioprina, MMF) en la
semana anterior a la asignación aleatoria.
-Tratamiento con ciclofosfamida en las 12 semanas previas a la asignación aleatoria.
-Presencia o antecedentes de inmunodeficiencia primaria o secundaria activa, incluido el
antecedente conocido de infección por VIH y otros trastornos hemáticos graves que causan
inmunodeficiencia.
-Infección activa conocida de cualquier clase (sin incluir las infecciones micóticas del lecho
ungueal) o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o
tratamiento con antibióticos i.v. en las 4 semanas previas a la selección, o haber terminado
antibióticos orales en las 2 semanas previas a la asignación aleatoria.
Puede volver a considerarse la entrada en este estudio una vez que la infección haya
desaparecido por completo.
-Presencia o antecedentes de cáncer, que incluye tumores sólidos, neoplasias
hematológicas y carcinoma in situ (excepto la escisión completa de carcinoma basocelular
o epidermoide que ha sido tratado o extirpado y curado).
-Consumo actual de drogas o alcohol, o antecedentes de drogadicción o alcoholismo en las
24 semanas previas a la selección.
-Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la asignación aleatoria; excluye cirugía de
diagnóstico.
-Tratamiento con rituximab o tratamiento dirigido a los linfocitos B (por ejemplo, anti-CD20,
antiCD22 o anti-BLyS) en los 12 meses previos a la asignación aleatoria.
-Tratamiento con una vacuna de virus vivos o atenuados en los 28 días previos a la
asignación aleatoria.
Se recomienda analizar cuidadosamente el registro de vacunación de un paciente y la
necesidad de inmunización antes de la entrada en el estudio.
-Evidencia de valores anormales de laboratorio de las enzimas hepaticas o de los valores hematologicos.
-Resultados positivos en la serología del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B
(HBsAg), anticuerpo del núcleo del virus de la hepatitis B (HBcAb) o el virus de la hepatitis
C (VHC) realizada en la selección. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients who achieve a sustained complete remission without experiencing an event that constitutes treatment failure, as measured at Week 52. Sustained complete remission is defined as achieving healing of lesions with no new active lesions (i.e., PDAI activity score of 0) while on 0 mg/day prednisone or equivalent, and maintaining this response for a total of at least 16 consecutive weeks, during the 52-week treatment period. |
Proporción de pacientes que logran una remisión completa sostenida sin experimentar un
acontecimiento que constituya el fracaso del tratamiento, según se evalúe en la semana 52.
La remisión completa sostenida se define como el logro de la curación de las lesiones
sin nuevas lesiones activas (es decir, puntuación de actividad de 0 según el PDAI)
mientras el paciente recibe 0 mg/día de prednisona o equivalente, y el mantenimiento
de esta respuesta durante un total de al menos 16 semanas consecutivas, durante el
período de tratamiento de 52 semanas. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Time to disease flare
- Duration of sustained complete remission
- Total number of diseases flares during the treatment period
- Cumulative oral corticosteroid dose (prednisone or equivalent) over the treatment period
- Time to initial sustained complete remission
- Change in health-related quality of life (HRQoL), as measured by the Dermatology Life Quality Index (DLQI) score from baseline to Week 52
- Change in patients impression of PV symptoms as measured by the Patients' Global Impression of Change (PGIC) score from baseline to Week 52
- Change in clinician impression of patients? PV symptoms as measured by the CGIC score from baseline to Week 52 |
-Tiempo hasta la exacerbación de la enfermedad.
-Duración de la remisión completa sostenida.
-Número total de exacerbaciones de la enfermedad durante el período de tratamiento.
-Dosis acumulativa de corticoesteroides orales (prednisona o equivalente) durante el
período de tratamiento.
-Tiempo hasta la remisión completa sostenida inicial.
-Cambios en la HRQoL, según la puntuación del DLQI, desde los valores iniciales hasta la
semana 52.
-Cambio en la impresión de los pacientes de los síntomas de PV, según la puntuación del
PGIC desde el inicio hasta la semana 52.
-Cambio en la impresión del médico de los síntomas de PV del paciente, según la
puntuación del CGIC desde el inicio hasta la semana 52. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life, optional biomarker analysis |
| Calidad de vida, analisis opcional de biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Spain |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date when the last patient, last visit (LPLV) occurs. LPLV is expected to occur approximately 2 years after the last patient is enrolled, assuming a 52-week treatment period and a 48-week SFU period for the last patient. |
El final del estudio se define como la fecha en que tenga lugar la UVUP. Se espera que la
UVUP se produzca aproximadamente 2 años después de la inscripción del último paciente,
suponiendo un período de tratamiento de 52 semanas y un período de SFU de 48 semanas
para el último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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