| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
• Chronic Lymphocytic Leukemia
• Richter's Syndrome
• Prolymphocytic Leukemia |
| leucemia linfocitica cronica, sindrome di Richter, leucemia prolinfocitica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
• Leukemia
• Cancer |
| leucemia cancro |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036889 |
| E.1.2 | Term | Prolymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10058728 |
| E.1.2 | Term | Richter's syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• Establish the safety and the MTD of orally administered acalabrutinib
in subjects with CLL/SLL
• Determine the PK of orally administered acalabrutinib and
identification of its major metabolite |
Stabilire la sicurezza e la MTD di acalabrutinib somministrato per via orale in soggetti affetti da LLC/SLL
Determinare la PK di ACP-196 somministrato per via orale e identificare ii suo metabolita principale
Misurare parametri di PD, inclusa l'occupazione da parte del farrnaco di Btk, l'enzima target, e gli effetti su marcatori biologici della funzione B-cellulare |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluate tumor response by ORR, DOR and PFS.
Exploratory Objective
• Measure PD parameters including drug occupancy of BTK, the target
enzyme, and effect on biologic markers of B-cell function |
valutare la risposta tumorale dal Tasso di risposta complessiva, dalla Durata della risposta e dalla sopravvivenza senza progressione Obiettivo esplorativo:
• Misurare i parametri PD compreso l'occupazione della droga di BTK, ii bersaglio Enzima e influenzano i marcatori biologici della funzione delle cellule B |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women = 18 years of age with a confirmed diagnosis of
CLL/SLL, which has relapsed after, or been refractory to, = 2 previous
treatments for CLL/SLL.
2. Must have measurable CLL/SLL defined as = 1 lymph node = 2 cm as
measured in the longest diameter.
3. Active disease meeting = 1 of the following IWCLL 2008 criteria for
requiring treatment:
o Evidence of progressive marrow failure as manifested by the
development of, or worsening of, anemia (hemoglobin < 10 g/dL)
and/or thrombocytopenia (platelets < 100,000/µL).
o Massive (ie, = 6 cm below the left costal margin), progressive, or
symptomatic splenomegaly.
o Massive nodes (ie, = 10 cm in the longest diameter), progressive, or
symptomatic lymphadenopathy.
o Progressive lymphocytosis with an increase of > 50% over a 2-month
period or a lymphocyte doubling time (LDT) of < 6 months. LDT may be
obtained by linear regression extrapolation of absolute lymphocyte
counts (ALC) obtained at intervals of 2 weeks over an observation period
of 2 to 3 months. In subjects with initial blood lymphocyte counts of <
30 X 109/L
(30,000/µL), LDT should not be used as a single parameter to define
indication for treatment. In addition, factors contributing to
lymphocytosis or lymphadenopathy other than CLL (eg, infections)
should be excluded.
o Autoimmune anemia and/or thrombocytopenia that is poorly
responsive to standard therapy.
o Constitutional symptoms documented in the subject's chart with
supportive objective measures, as appropriate, defined as = 1 of the
following disease-related symptoms or signs:
¿- Unintentional weight loss = 10% within the previous 6 months before
Screening.
¿ - Fevers higher than 100.5°F or 38.0°C for 2 or more weeks before
Screening without evidence of infection.
¿ - Night sweats for > 1 month before screening without evidence of
infection.
4. ECOG performance status of = 2.
5. Agreement to use highly effective methods of contraception during
the study and for 2 days after the last dose of study drug if sexually
active and able to bear or beget children.
6. Willing and able to participate in all required evaluations and
procedures in this study protocol including swallowing capsules without
difficulty.
7. Ability to understand the purpose and risks of the study and provide
signed and dated informed consent and authorization to use protected
health information (in accordance with national and local subject privacy
regulations).
Inclusion Criteria for Treatment Subgroups. Subjects meeting the
following criteria will be eligible for the indicated Treatment Subgroups.
In addition, Inclusion Criteria 2 to 8 from the previous apply to the
Treatment Subgroups as well.
1. Treatment Naive only: Men and women = 18 years of age with
confirmed diagnosis of CLL/SLL, who require treatment per National
Cancer Institute or International Working Group guidelines and a) do not
want to receive
chemoimmunotherapy or b) have comorbidities that would preclude
chemoimmunotherapy.
2. Ibrutinib Intolerant only: Men and women = 18 years of age with
confirmed diagnosis of CLL/SLL who are not tolerating ibrutinib due to
ibrutinib-related AEs.
3. Richter's Syndrome and Prolymphocytic Leukemia Transformation
only: Men and women = 18 years of age with biopsy proven DLBCL Richter's transformation or prolymphocytic leukemia transformation.
4. Ibrutinib R/R only: Men and women = 18 years of age with confirmed
diagnosis of CLL/SLL whose best response after 2 cycles of ibrutinib
therapy was SD or nonresponse or who initially responded to ibrutinib
therapy and now have signs
of clinical progression |
1 Uomini e donne di eta = 18 anni, con diagnosi confermata di LLC/SLL e malattia recidivante dopo, o refrattaria a = 1 trattamento precedente per LLC/SLL.
2 Devona avere LLC/SLL misurabili definite come = 1 linfonodo = 2 cm misurato nel diametro piu lungo.
3 Malattia attiva che risponde a = 1 dei seguenti criteri IWCLL 2008 per necessitare di trattamento:
o Evidenza di insufficienza midollare progressiva manifestata dall'insorgenza o dal peggioramento di anemia (emoglobina <10 g/dl) e/o trombocitopenia (piastrine <100.000/µI).
o Splenomegalia massiva (ossia = 6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica.
o Formula nodulare masslva (ossia = 10 cm nel diametro plu lungo) linfadenopatla progresslva o sintomatica.
O Linfocitosi progressiva con un aumento >50% su un periodo di 2 mesi o un tempo di raddoppiamento dei linfociti (lymphocyte doubling t ime, LDT) <6 mesi. II valore LDT puo essere ottenuto dall'estrapolazione della regressione lineare della conta assoluta del linfoclti (absolute lymphocyte counts, ALC) ottenuta a intervalli di 2 settimane su un periodo di osservazione di 2-3 mesi. Nei soggetti con conta dei linfociti ematici <30 X 109/l (30.000/µI), il valore LDT non deve essere utilizzato come singolo parametro per definire l'indicazione di trattamento. lnoltre, occorre escludere i fattori che contribuiscono alla linfocitosi o alla linfadenopatia diversi dalla LLC (es.infezioni).
O Anemia autoimmune e/o trombocitopenia scarsamente responsiva alla terapia standard.
O Sintomi costituzionali documentati nella cartella clinica del soggetto con misure oggettive di supporto, se pertinenti, definitl come = 1 dei seguenti segni o sintomi correlati alla malattia:
Perdita di peso involontaria = 10% nei 6 mesi precedenti lo screening.
Febbre superlore a 38,0 °C o 100,5 °F per 2 o piu settimane prima dello screening senza evldenza di infezione
Sudorazioni notturne per >1 mese prima dello screening senza evidenza di infezione.
4 State prestazionale ECOG = 2.
5 Consenso all’utilizzo di metodi contraccettivi durante lo studio e per 2 giorni dopo l'ultima dose del farmaco dello studio per i soggetti fertili e sessualmente attivi (per esempio, profilattici, impianti, iniezioni, contraccettivi orati combinati, dispositivi intrauterini (intrauterine devices, IUD), astinenza sessuale completa (Si prega di notare che l'astinenza periodica, per esempio i metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermico, post-ovulatorio e il coito interrotto non sono metodi di contraccezione accettabilil o compagno/a sterilizzato/a).
6 Volontà e possibllità di partecipare a tutte le valutazioni e le procedure richieste da questo protocollo di studio, inclusa la capacita di inghiottire le capsule senza difficoltà.
7 Capacita di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire un consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'utllizzo di lnformazioni sanitarie protette (in conformita alle normative nazionali e locali riguardanti la privacy del soggetto).
Criteri di inclusione per i sottogruppi di trattamento, inoltre anche i precedenti criteri dal 2 all'8 si applicano anche ai sottogruppi. Solo per il gruppo dei soggetti naive al trattamento:
Uomini e donne di eta = 18 anni, con diagnosi confermata di LLC/SLL che richiedono un trattamento in base alle linee guida del National Cancer Institute (NCI) o dell'lnternational Working Groupe che a) non desiderano ricevere una chemio immunoterapia, oppure b) presentano comorbilità che precluderebbero l'impiego di una chemioimmunoterapia.
Solo per il gruppo dei soggetti intolleranti a ibrutinib: Uomini e donne di eta = 18 anni, con diagnosi confermata di LLC/SLL, che non tollerano ibrutinib a causa di EA correlati al farmaco.
(per altri criteri fare riferimento al protocollo) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior malignancy, except for adequately treated basal cell, squamous cell skin cancer or in situ cervical cancer. Subjects with other prior malignancies from which the subject has been disease free for = 2 years may be included if approved by the medical monitor.
2. A life-threatening illness, medical condition or organ system dysfunction which, in the investigator's opinion, could compromise the subject's safety, interfere with the absorption or metabolism of acalabrutinib, or put the study outcomes at undue risk.
3. Significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of screening, or any Class 3 or 4 cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification, or left ventricular ejection fraction (LVEF) = 40%.
4. Malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel, symptomatic inflammatory bowel disease, partial or complete bowel obstruction, or gastric restrictions and bariatric surgery, such as gastric bypass.
5. Any immunotherapy within 4 weeks of first dose of study drug.
6. For subjects with recent chemotherapy or experimental therapy the first dose of study drug must occur after 5 times the half-life of the agent(s).
7. Relapsed after, or refractory to, prior BTK inhibitor therapy (Note: Does not apply to Ibrutinib R/R or Richter's Syndrome Group).
8. Any history of Richter's transformation (Note: Does not apply to Richter's Syndrome Group).
09. Central nervous system (CNS) involvement by lymphoma.
10. Grade = 2 toxicity (other than alopecia) continuing from prior anticancer therapy including radiation.
11. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or serologic status indicating active hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV) infection or any uncontrolled active systemic infection. Subjects with hepatitis B core antibody positive who are surface antigen negative or who are hepatitis C antibody positive will need to have a negative PCR result before enrollment. Those who are hepatitis B surface antigen positive or hepatitis B PCR positive and those who are hepatitis C PCR positive will be excluded.
12. Uncontrolled AIHA or ITP defined as declining hemoglobin or platelet count secondary to autoimmune destruction within the screening period
or requirement for high doses of steroids (> 20 mg daily of prednisone daily or equivalent).
13. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to the first dose of study drug.
14. Requires treatment with proton pump inhibitors (eg, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabeprazole, or pantoprazole).
15. Requires anticoagulation with warfarin or equivalent vitamin K antagonists (eg, phenprocoumon) within 7 days of first dose of study drug.
16. Major surgery within 4 weeks before first dose of study drug.
17. ANC < 0.75 x 109/L or platelet count < 50 x 109/L unless there is bone marrow involvement.
18. Total bilirubin > 1.5 x ULN (total bilirubin = 2.5 x ULN allowed in subjects with autoimmune hemolytic anemia that is otherwise controlled); AST or ALT > 3.0 x ULN unless disease related.
19. Serum amylase > 1.5 x ULN or serum lipase > 1.5 x ULN.
20. Significant screening ECG abnormalities including 2nd degree AV block type II, 3rd degree block, Grade 2 or higher bradycardia, or QTc = 480 ms.
21. Cardiac troponin I levels above the limit of normal as specified by the manufacturer.
22. Breast feeding or pregnant.
23. History of bleeding diathesis (eg hemophilia, von Willebrand disease).
24. Concurrent participation in another therapeutic clinical trial.
25. Estimated creatinine clearance of < 30 mL/min, calculated using the formula of Cockroft and Gault [(140-Age) • Mass (kg)/(72 • creatinine mg/dL) multiply by 0.85 if female].
26. Presence of a gastrointestinal ulcer diagnosed by endoscopy within 3 months before screening. |
Precedente neoplasla maligna, ad eccezione dei casi di carcinoma cutaneo basocellulare, squamocellulare o carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattati. I soggetti con altre neoplasie maligne precedenti per cui il soggetto sia libero da malattia da =2 anni potranno essere inclusi se approvati dal monitor medico.
Malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema organico che, a giudizio dello sperimentatore, possano compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo di acalabrutinib o esporre gli esiti dello studio a un rischio eccessivo.
Malattia cardiovascolare significativa, come aritmie non controllate o slntomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti lo screening, oppure qualslasi cardiopatia di classe 3 o 4 come definita in base alla Classificazione funzionale della New York Heart Association, oppure frazione di eiezione del ventricolo sinistro Ueft ventricular ejection fraction, LVEF) = 40%.
Sindrome da malassorbimento, malattia che influisca significativamente sulla funzlone gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa oppure restrizioni gastriche e chirurgia bariatrica, come bypass gastrico,
Qualsiasi immunoterapla nelle 4 settlmane precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
Peri soggetti recentemente sottoposti a chemioterapia o a terapia sperimentale, la prima dose del farmaco dello studio dovrà essere somministrata dopo un tempo pari a 5 volte l'emivita dell'agente/degli agenti.
Malattia recidivante dopo, o refrattaria a precedente terapia con un inibitore di BTK (Nota: non si applica al gruppo con malattia R/R a ibrutinib).
Anamnesi eventuale di sindrome di Richter (Nota: non si applica ai gruppi con sindrome di Richter). Coinvolgimento del Sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma.
Tossicità di grado=2 (eccetto alopecia) persistente dopo la terapla antitumorale precedente, inclusa la radioterapia. L’Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (human immunodeficiency virus, HIV) o di infezione attiva da virus dell'epatite C (hepatitis C virus, HCV) o dell'epatite B (hepatitis B virus, HBV) o di qualunque infezione sistemica attiva non controllata.
Anemia emolitica autoimmune (Autoimmune Hemolytic Anemia, AIHA) non controllati o porpora trombocitopenic;i idiopatica (Idiopathic Thrombocytopenic Purpura, ITP) definita come diminuzione dell'emoglobina o della conta piastrinica secondaria alla
distruzione autoimmune entro il periodo di screening o necessità di steroidi ad alte dosl (>20 mg alglorno di prednisone o equivalente).
Anamnesi di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
Necessità di un trattamento con un inibitore della pompa protonica (es. Omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo , rabeprazolo o pantoprazolo).
Necessità di terapia anticoagulante con warfarin o antagonista equivalente della vitamlna K (es. Phenprocoumon) entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco dello studio.
lntervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
Conta assoluta del neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) < 0,75 x 109/l o conta piastrinica < 5O x 109/l a meno che non vi sia un coinvolgimento del midollo osseo.
(per altri criteri fare riferimento al protocollo) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy Parameters
• Overall response rate
• Duration of response
• Progression-free survival (with a subgroup analysis by sex, male vs
female for overall response rate, duration of response)
Safety Parameters
• DLTs and MTD
• Frequency, severity, and attribution of adverse events (AEs)
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Parameters
The occupancy of BTK by acalabrutinib will be measured in peripheral
blood mononuclear cells (PBMCs) with the aid of a biotin-tagged
acalabrutinib analogue probe. The effect of acalabrutinib on biologic
markers of B-cell function will also be evaluated. |
Parametri di efficacia
• Tasso di risposta globale
• durata della risposta
• sopravvivenza senza progressione (con analisi di sottogruppo per sesso. maschio vs Femmina per il tasso di risposta globale, durata della risposta)
Parametri di sicurezza
• DLT e MTD
• Frequenza, severità e attribuzione di eventi avversi (AEs) Parametri farmacocinetici e farmacodinamici
L'occupazione di BTK da acalabrutinib sarà misurata in periferica
Cellule mononucleari di sangue (PBMCs) con l'ausilio di una biotina-tagged Sonda analogica acalabrutinib. L'effetto di acalabrutinib sul biologico saranno valutati anche i marcatori della funzione delle cellule B. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
> 28 days until disease progression or an unacceptable drug-related
toxicity occurs |
| > 28 giomi fino alla progressione della ma1attia o ad un farmaco non accettabile si verifica una tossicita |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Intensificazione sequanziale della dose |
| Sequential Dose Escalation |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 11 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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