Clinical Trial Results:
Prednisolone addition for atients with recent onset psychotic disorder: the role of immune-modulating strategies in the treatment of psychosis.
Summary
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EudraCT number |
2014-000520-14 |
Trial protocol |
NL BE |
Global end of trial date |
16 May 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
03 Dec 2021
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First version publication date |
03 Dec 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
NL46653
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02949232 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
UMC Utrecht
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Sponsor organisation address |
Heidelberglaan 100, Utrecht, Netherlands,
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Public contact |
i.winter@umcutrecht.nl, University Medical Center Utrecht, i.winter@umcutrecht.nl
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Scientific contact |
i.winter@umcutrecht.nl, University Medical Center Utrecht, i.winter@umcutrecht.nl
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
16 May 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
16 May 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
16 May 2019
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Different lines of evidence now suggest that low grade inflammation in the central lines of the central nervous system is involved in the pathogenesis of schizophrenia. Such inflammation could cause increased gray matter loss and consequently contribute to more severe negative and cognitive symptoms. We propose to investigate the effect of administering prednisolone (a broad-acting, potent immune suppressive agent) versus placebo, on psychotic symptoms, in addition to standard antipsychotic medication in patients with early stage schizophrenia or related disorders. This may revent neuronal damage caused by low-grade inflammatory rocesses in the brain. It is expected that symptom severity will be improved with prednisolone use.
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Protection of trial subjects |
Several events that may jeopardize the patient's health will prompt clinicians to end the study
and start tapering the patient off the study medication immediately in line with the treatment guidelines for Inflammatory Bowel Diseases (2008) These events include the patient developing:
- a blood glucose exceeding 7,0 mmol/L, In case a non-fasting glucose level was determined: a blood glucose level exceeding 11 mmol/L
- suicidal ideations assessed by the CDSS, the following cut-off are applicable based on item 8: Suicidal ideations within the CDSS; Score of 0: no action (no suicidal ideation), Score of 1: consult with clinician (passive suicidal ideation), Score of 2/3: potential cause to stop study medication treatment – consult with clinician (active suicidal ideation).
- the PANSS positive subscores which increase by 10 or more points without a clear reason (i.e. medication non-adherence)
- the PANSS item G6 exceeding a score of 4
- the need for coercive treatment
- pregnancy
- oral systematic infectious disease.
Laboratory assessments were conducted several times during this study. The lab results were checked by the study physician. Addiontally, each visit the adverse events and the concomitant medication were checked by the study physician.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Jul 2014
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy, Safety, Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
1 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 23
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Worldwide total number of subjects |
42
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EEA total number of subjects |
42
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
42
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were recruited between 01 July 2014 and 01 February 2019. In total 246 potential candidates were approached for this study of which 68 patients signed informed consent and were screened for eligibility. | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Eligible patients were aged 18-70, diagnosed with schizophrenia, schizophreniform disorder, schizoaffective disorder or psychosis NOS no longer than 7 years ago, treated with a stable dose of antipsychotic medication for at least three weeks and a minimum PANSS total score of 60. Patients were excluded when their BMI exceeded 30. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Assignment and baseline
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Monitor, Subject, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Randomization was performed centrally at the Julius Center for Health Sciences and Primary Care, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands. A web-based application was used and stratification was applied for sex. Blockrandomisation was performed for sexe and different centers and countries. . Trial treatment randomization codes were not available to the study staff.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Baseline: Prednisolone | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Prednisolone was initiated during the first week at 40mg/day for 3 days and 30mg/day for 4 days, followed by a decrease of 5mg/day per week during the remaining 5 weeks; in the second week, patients will use 25 mg/day, in the third week 20 mg/day is used etc. In the last week the patients will only take prednisolone on day 1-3 and day 5 and 7. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Prednisolone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
40mg/day for 3 days and 30mg/day for 4 days, followed by a decrease of 5mg/day per week during the remaining 5 weeks.
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Arm title
|
Baseline: Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Matching placebo 40mg/day for 3 days and 30mg/day for 4 days, followed by a decrease of 5mg/day per week during the remaining 5 weeks. After six weeks the placebo was completely discontinued. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
40mg/day for 3 days and 30mg/day for 4 days, followed by a decrease of 5mg/day per week during the remaining 5 weeks.
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Period 2
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Period 2 title |
End of treatment - 6 weeks treatment
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
End of treatment: Prednisolone | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Prednisolone was initiated during the first week at 40mg/day for 3 days and 30mg/day for 4 days, followed by a decrease of 5mg/day per week during the remaining 5 weeks; in the second week, patients will use 25 mg/day, in the third week 20 mg/day is used etc. In the last week the patients will only take prednisolone on day 1-3 and day 5 and 7. At this visit, prednisolone was completely discontinued. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Prednisolone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects will ingest the products in the form of identical tablets. In the current study, the following titration schedule will be employed (in line with the treatment guidelines for Inflammatory Bowel Diseases (2008)) which should minimize the occurrence of any side effects and withdrawal symptoms.
1. week 1: day 1-3: 40 mg/day, divided over two intakes; day 4-7: 30 mg/day, divided over two intakes
2. week 2: 25 mg/day, divided over two intakes
3. week 3: 20 mg/day, divided over two intakes
4. week 4: 15 mg/day, divided over two intakes
5. week 5: 10 mg/day, intake once daily
6. week 6: day 1-3: 5 mg/day, intake once daily; day 4-7: on day 5 and 7, 5 mg/day, intake once daily, on day 4 and 6 no tablets
After week 6, prednisolone will be discontinued. These dosages are within the registered therapeutic dose range for prednisolone, which varies from 10 to 120mg/daily depending on disease severity.
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Arm title
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End of treatment : Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants will receive placebo capsules entirely matching prednisolone. At this visit the study medication was completely discontinued. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects will ingest the products in the form of identical tablets. In the current study, the following titration schedule will be employed (in line with the treatment guidelines for Inflammatory Bowel Diseases (2008)) which should minimize the occurrence of any side effects and withdrawal symptoms.
1. week 1:
day 1-3: 40 mg/day, divided over two intakes
day 4-7: 30 mg/day, divided over two intakes
2. week 2:
25 mg/day, divided over two intakes
3. week 3:
20 mg/day, divided over two intakes
4. week 4:
15 mg/day, divided over two intakes
5. week 5:
10 mg/day, intake once daily
6. week 6:
day 1-3: 5 mg/day, intake once daily
day 4-7: on day 5 and 7, 5 mg/day, intake once daily, on day 4 and 6 no tablets.
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Period 3
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Period 3 title |
16-weeks follow-up
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Prednisolone | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Prednisolone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
In the follow-up phase study medication was not used. However, patients, investigators, assessors and monitors were still blinded for the treatment arm.
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
40mg/day for 3 days and 30mg/day for 4 days, followed by a decrease of 5mg/day per week during the remaining 5 weeks. Study medication was already discontinued.
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Period 4
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Period 4 title |
26 weeks follow-up
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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26 weeks follow-up: Prednisolone | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients were not using prednisolone as this was discontinued at week 6. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Prednisolone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
40mg/day for 3 days and 30mg/day for 4 days, followed by a decrease of 5mg/day per week during the remaining 5 weeks. Study medication was discontinued. Patients were not using study medication at this visit.
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Arm title
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26 weeks follow-up: Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients were not using placebo anymore, as study medication was discontinued at week 6. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
40mg/day for 3 days and 30mg/day for 4 days, followed by a decrease of 5mg/day per week during the remaining 5 weeks. Study medication was discontinued at this visit.
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Period 5
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Period 5 title |
52 weeks follow-up
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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52 weeks follow-up: Prednisolone | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Prednisolone study medication was discontinued. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Prednisolone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
40mg/day for 3 days and 30mg/day for 4 days, followed by a decrease of 5mg/day per week during the remaining 5 weeks. STudy medication was not used at this visit.
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Arm title
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52 weeks follow-up: placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo study medication was discontinued. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
: 40mg/day for 3 days and 30mg/day for 4 days, followed by a decrease of 5mg/day per week during the remaining 5 weeks. Study medication was already discontinued.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Baseline: Prednisolone
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Reporting group description |
Prednisolone was initiated during the first week at 40mg/day for 3 days and 30mg/day for 4 days, followed by a decrease of 5mg/day per week during the remaining 5 weeks; in the second week, patients will use 25 mg/day, in the third week 20 mg/day is used etc. In the last week the patients will only take prednisolone on day 1-3 and day 5 and 7. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Baseline: Placebo
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Reporting group description |
Matching placebo 40mg/day for 3 days and 30mg/day for 4 days, followed by a decrease of 5mg/day per week during the remaining 5 weeks. After six weeks the placebo was completely discontinued. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Intention to treat sample
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Of the patients who signed IC and passed the screening assessments, only those patients are included in the main analyses who have received the study medication.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Baseline: Prednisolone
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Reporting group description |
Prednisolone was initiated during the first week at 40mg/day for 3 days and 30mg/day for 4 days, followed by a decrease of 5mg/day per week during the remaining 5 weeks; in the second week, patients will use 25 mg/day, in the third week 20 mg/day is used etc. In the last week the patients will only take prednisolone on day 1-3 and day 5 and 7. | ||
Reporting group title |
Baseline: Placebo
|
||
Reporting group description |
Matching placebo 40mg/day for 3 days and 30mg/day for 4 days, followed by a decrease of 5mg/day per week during the remaining 5 weeks. After six weeks the placebo was completely discontinued. | ||
Reporting group title |
End of treatment: Prednisolone
|
||
Reporting group description |
Prednisolone was initiated during the first week at 40mg/day for 3 days and 30mg/day for 4 days, followed by a decrease of 5mg/day per week during the remaining 5 weeks; in the second week, patients will use 25 mg/day, in the third week 20 mg/day is used etc. In the last week the patients will only take prednisolone on day 1-3 and day 5 and 7. At this visit, prednisolone was completely discontinued. | ||
Reporting group title |
End of treatment : Placebo
|
||
Reporting group description |
Participants will receive placebo capsules entirely matching prednisolone. At this visit the study medication was completely discontinued. | ||
Reporting group title |
Prednisolone
|
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
26 weeks follow-up: Prednisolone
|
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Reporting group description |
Patients were not using prednisolone as this was discontinued at week 6. | ||
Reporting group title |
26 weeks follow-up: Placebo
|
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Reporting group description |
Patients were not using placebo anymore, as study medication was discontinued at week 6. | ||
Reporting group title |
52 weeks follow-up: Prednisolone
|
||
Reporting group description |
Prednisolone study medication was discontinued. | ||
Reporting group title |
52 weeks follow-up: placebo
|
||
Reporting group description |
Placebo study medication was discontinued. | ||
Subject analysis set title |
Intention to treat sample
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Of the patients who signed IC and passed the screening assessments, only those patients are included in the main analyses who have received the study medication.
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End point title |
End of treatment | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
The end of the six weeks treatment period.
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Statistical analysis title |
Treatment effect | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The analysis for the primary outcome was performed with a mixed model. Three nested mixed models were fitted to test the effects of the interaction between treatment and time (number of weeks after baseline) and of treatment as main effect respectively. These effects were tested using the Likelihood ratio test (LRT) by subtracting the −2 log Likelihoods from models with and without the relevant effect, which has a χ2 distribution. The modelsincluded time (categorical) and PANSS total baseline.
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Comparison groups |
End of treatment: Prednisolone v End of treatment : Placebo
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Number of subjects included in analysis |
36
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.96 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Confidence interval |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events and serious adverse events were reported until the end of the trial.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20
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Reporting groups
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Reporting group title |
Prednisolone
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Reporting group description |
Treatment of six weeks prednisolone | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Jan 2016 |
Change in eligibility criteria due to recruitment barrier
o Inclusion criteria
CRP ≥3.9 was deleted as inclusion criterion
Duration of illness no longer than 5 years ago was changed into no longer than 7 years ago
o Exclusion criteria
BMI >27.5 was changed into BMI >30.0
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19 Oct 2016 |
- PBMC analysis was deleted from the study protocol as this analysis could not be performed by the majority of the participating centers.
- Change in blood volume withdrawn for laboratory assessment
- Change in Serious Adverse Event reporting were implemented; hospitalization due to psychiatric exacerbation is reported only in the annual line listings, due to the high frequency of occurrence at this stage of the illness and the fact that immediate reporting does not have added value.
- Addition of a new participating center
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26 Jan 2017 |
- Addition of extra visit; 16 weeks after baseline
- Recruitment extension
- Change in laboratory assessment
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15 May 2019 |
- Reduction of participant sample and prematurely termination of the trial |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |