| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| complicated urinary tract infection (cUTI) or acute pyelonephritis (AP) with or without concurrent bacteremia |
| infección complicada de las vías urinarias (ICVU) o pielonefritis aguda (PA) con o sin bacteriemia concurrente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| urinary tract infection or acute pyelonephritis |
| infección de las vías urinarias o pielonefritis aguda |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10037597 |
| E.1.2 | Term | Pyelonephritis acute |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046577 |
| E.1.2 | Term | Urinary tract infections |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of Carbavance (meropenem/RPX7009) administered by IV infusion in subjects with cUTI or acute pyelonephritis (AP);
To assess the safety and tolerability of Carbavance (meropenem/RPX7009) administered by IV infusion in subjects with cUTI or AP; and
To assess the population PK of meropenem and RPX7009 in subjects with cUTI or AP. |
Evaluar la eficacia de Carbavance (meropenem/RPX7009) administrado mediante infusión intravenosa (i.v.) en pacientes con ICVU o PA;
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de Carbavance (meropenem/RPX7009) administrado mediante infusión intravenosa (i.v.) en pacientes con ICVU o PA; y
Evaluar la farmacocinética (FC) poblacional de meropenem y RPX7009 en pacientes con ICVU o PA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. A signed informed consent form, the ability to understand the study
conduct and tasks that are required for study participation, and a
willingness to cooperate with all tasks, tests, and examinations as
required by the protocol.
2. Male or female ?18 years of age.
3. Weight ?150 kg.
4. Expectation, in the judgment of the Investigator, that the subject's
cUTI or AP requires initial treatment with at least 5 days of IV
antibiotics.
5. Documented or suspected cUTI or AP as defined in the protocol.
6. Expectation, in the judgment of the Investigator, that any indwelling
urinary catheter or instrumentation (including nephrostomy tubes
and/or indwelling stents) will be removed or replaced (if removal is not clinically acceptable) before or as soon as possible, but not longer than
12 hours, after randomization.
7. Expectation, in the judgment of the Investigator, that the subject will
survive with effective antibiotic therapy and appropriate supportive care
for the anticipated duration of the study.
8. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test
before randomization, and be willing to use a highly effective method of
contraception between randomization and for 7 days after the
completion of the study. A highly effective method of contraception
includes two of the following: hormonal implants/patch, injectable
hormones, oral hormonal contraceptives, prior bilateral oophorectomy,
prior hysterectomy, prior bilateral tubal ligation, intra-uterine device,
approved cervical ring, condom, true abstinence (if approved by the
Investigator), or a vasectomized partner.
9. Willingness to comply with all the study procedures, whether in the
hospital or after discharge, for the duration of the study. |
1. Proporcionar un documento de consentimiento informado firmado, poder comprender la realización y las tareas del estudio obligatorias durante la participación en él y querer colaborar con todas las tareas, pruebas y exploraciones indicadas en el protocolo.
2. Varones o mujeres 18 años.
3. Peso ? 150 kg.
4. ICVU o PA que, en opinión del investigador, deberá requerir tratamiento inicial con antibióticos por vía i.v. durante un mínimo de 5 días.
5. Presencia documentada o sospecha de ICVU o PA, definidas como se indica en el protocol.
6. Presencia de una sonda urinaria permanente o de instrumental (incluidas sondas de nefrostomía y endoprótesis permanentes) que, según el investigador, será retirado o sustituido (si la retirada no es clínicamente aceptable) antes de la randomización o lo antes posible tras ella (y en ningún caso antes de transcurridas 12 horas).
7. Previsión, según el investigador, de que el paciente sobreviva con antibioterapia eficaz y tratamiento de soporte apropiado durante la duración prevista del estudio.
8. Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deberán dar resultado negativo en una prueba de embarazo antes de la randomización y deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo muy fiable desde la randomización hasta 7 días después de haber completado el estudio. Los métodos anticonceptivos de gran fiabilidad incluyen el uso de dos de los siguientes: implantes/parches hormonales, anticonceptivos hormonales inyectables, anticonceptivos hormonales orales, ooforectomía bilateral previa, histerectomía previa, ligadura de trompas previa, dispositivo intrauterino, anillo cervical autorizado, preservativo, abstinencia real (si el investigador lo admite) o vasectomía de la pareja.
9. Estar dispuesto a cumplir todos los procedimientos del estudio, tanto en el hospital como después del alta hospitalaria, mientras dure el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of any of the following conditions:
a. Perinephric abscess;
b. Renal corticomedullary abscess;
c. Uncomplicated UTI;
d. Polycystic kidney disease;
e. Chronic vesicoureteral reflux;
f. Previous or planned renal transplantation;
g. Subjects receiving hemodialysis;
h. Previous or planned cystectomy or ileal loop surgery; or
i. Known candiduria.
2. Presence of acute bacterial prostatitis, orchitis, epididymitis, or
chronic bacterial prostatitis as determined by history and/or physical
examination.
3. Gross hematuria requiring intervention other than administration of
study drug.
4. Urinary tract surgery within 7 days prior to randomization or urinary
tract surgery planned during the study period (except surgery required
to relieve an obstruction or place a stent or nephrostomy).
5. Renal function at screening as estimated by creatinine clearance <30
mL/min using the Cockcroft-Gault formula.
6. Known non-renal source of infection such as endocarditis,
osteomyelitis, abscess, meningitis, or pneumonia diagnosed within 7
days prior to randomization.
7. Any of the following signs of severe sepsis:
a. Shock or profound hypotension defined as systolic blood pressure <90
mmHg or a decrease of >40 mmHg from baseline (if known) that is not
responsive to fluid challenge;
b. Hypothermia (oral or tympanic temperature <35.6°C [<96.1°F] or
rectal/core temperature <35.9°C [<96.6°F]);
c. Disseminated intravascular coagulation as evidenced by prothrombin
time or partial thromboplastin time ?2 × the upper limit of normal (ULN)
or platelets <50% of the lower limit of normal.
8. Pregnant or breastfeeding women.
9. History of epilepsy or known seizure disorder requiring current
treatment with anti-seizure medication.
10. Treatment within 30 days prior to enrollment with valproic acid.
11. Treatment within 30 days prior to enrollment with probenecid.
12. Treatment within 30 days prior to enrollment with any cancer
chemotherapy, immunosuppressive medications for transplantation, or medications for rejection of transplantation.
13. Evidence of significant hepatic disease or dysfunction, including
known acute viral hepatitis or hepatic encephalopathy.
14. Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT)
>3 × ULN, or total bilirubin > 1.5 × ULN.
15. Receipt of any investigational medication or investigational device
during
the last 30 days prior to randomization.
16. Prior exposure to RPX7009 alone or in combination with another
product.
17. Receipt of any potentially therapeutic antibiotic agent within 48
hours before randomization. HOWEVER, subjects who fail preceding
antimicrobial therapy and are documented to have a pathogen-causing
cUTI or AP that is resistant to the prior therapy may be enrolled in this
study (assuming the organism is known to be sensitive to
piperacillin/tazobactam). Subjects who develop signs and symptoms of
cUTI or AP while on antibiotics may also be enrolled.
18. Requirement at time of enrollment for any reason for additional
systemic antibiotic therapy (other than study drug) or antifungal
therapy. Topical antifungal or a single oral dose of any antifungal
treatment for vaginal candidiasis will be allowed.
19. Likely to require the use of an antibiotic for cUTI prophylaxis during
the subject's participation in the study (from enrollment through the LFU
visit).
20. Known history of human immunodeficiency virus infection with a
CD4 count <200/mm3.
21. Presence of immunodeficiency or an immunocompromised condition
including hematologic malignancy, bone marrow transplant, or receiving
immunosuppressive therapy such as cancer chemotherapy, medications
for the rejection of transplantation, and long-term (?2 weeks) use of
systemic
corticosteroids. (equivalent to ?20 mg a day of prednisone or systemic
equivalent for ?2 weeks).
22. Presence of neutropenia (<1,000 polymorphonuclear leukocytes
[PMNs]/mm3).
23. Presence of thrombocytopenia (<60,000 platelets/mm3).
24. A corrected QT (Fridericia) (QTcF) >480 msec.
25. History of significant hypersensitivity or allergic reaction to
Carbavance, piperacillin/tazobactam, any of the excipients used in the
respective formulations, or any beta-lactam antibiotics.
26. Known hypersensitivity or inability to tolerate all of the
following: fluoroquinolones or unable to receive,
trimethoprim/ sulfamethoxazole, cefdinir, or cefpodoxime, based on
prescribing information.
27. Unable or unwilling, in the judgment of the Investigator, to comply
with the protocol.
28. An employee of the Investigator or study center with direct
involvement in the proposed study or other studies under the direction
of that Investigator or study center, or a family member of the employee
or the Investigator.
29. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II score
30. An APACHE II score is only required if calculated. |
1. Presencia de algunas de las enfermedades o procedimientos siguientes:
a.Absceso perirrenal; b.Absceso corticomedular renal; c.IVU no complicada;
d.Nefropatía poliquística; e.Reflujo vesicoureteral crónico;
f.Trasplante renal previo o previsto; g.Pacientes en hemodiálisis;
h.Cistectomía o cirugía del asa ileal previa o prevista; o
I.Candiduria diagnosticada.
2. Presencia de prostatitis bacteriana aguda, orquitis, epididimitis o prostatitis bacteriana crónica según la historia médica, la exploración física o ambas.
3. Hematuria macroscópica que requiere una intervención aparte de la administración del fármaco del estudio.
4. Cirugía en las vías urinarias en los 7 días previos a la randomización o cuya realización esté prevista durante el periodo del estudio (salvo intervenciones quirúrgicas necesarias para eliminar una obstrucción o colocar una endoprótesis o una nefrostomía).
5. Función renal en el screening calculada mediante un aclaramiento de creatinina calculado < 30 ml/min, utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
6. Causa no renal conocida de infección, como endocarditis, osteomielitis, absceso, meningitis o neumonía, diagnosticada en los 7 días previos a la randomización.
7. Alguno de los signos siguientes de infección grave:
a. Choque cardiocirculatorio o hipotensión profunda, definida como presión arterial sistólica < 90 mm Hg o una disminución > 40 mm Hg respecto al valor basal (si se conoce) que no responde a reposición de la volemia;
b. Hipotermia (temperatura oral o timpánica < 35,6 ºC o temperatura rectal o central < 35,9 ºC); o
c. Coagulación intravascular diseminada, confirmada por un tiempo de protrombina o un tiempo de tromboplastina parcial 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o una cifra de plaquetas < 50 % del límite inferior de la normalidad.
8. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
9. Antecedentes de epilepsia o trastorno convulsivo diagnosticado que precisa tratamiento actual con anticonvulsivos.
10. Tratamiento con ácido valproico en los 30 días previos a la inclusion
11. Tratamiento con probenecid en los 30 días previos a la inclusión.
12. Tratamiento con quimioterapia antineoplásica, inmunosupresores para trasplante o medicación para rechazo de trasplante en los 30 días previos a la inclusión.
13. Signos de hepatopatía o disfunción hepática considerable, incluida hepatitis vírica aguda diagnosticada o encefalopatía hepática.
14. Valores de aspartato-aminotransferasa o alanina-aminotransferasa > 3 veces el LSN o bilirrubina total > 1,5 veces el LSN.
15. Administración de algún medicamento en fase de investigación clínica o uso de un producto sanitario en investigación durante un mínimo de 30 días antes de la randomización.
16. Exposición previa a RPX7009 en monoterapia o en combinación con otro producto.
17. Recepción de un antibiótico potencialmente terapéutico en las 48 previas a la randomización. SIN EMBARGO, a los pacientes con fracaso terapéutico con el tratamiento antimicrobiano previo y en los que se haya documentado la presencia de ICVU o PA causada por un microbio patógeno resistente al tratamiento previo se les podrá incluir en este estudio (suponiendo que se sepa que el microbio es sensible a piperacilina/tazobactam). También se podrá incluir en el estudio a los pacientes que desarrollen síntomas y signos de ICVU o PA durante el tratamiento antibiótico.
18. Necesidad de tratamiento antibiótico sistémico adicional (distinto del fármaco del estudio) o de tratamiento antifúngico en el momento de la inclusión en el estudio, por el motivo que sea. Se permitirá el uso de un antifúngico tópico o de una única dosis oral de un tratamiento antifúngico para candidiasis vaginal.
19. Probabilidad de necesitar un antibiótico para profilaxis de ICVU durante la participación del paciente en el estudio (desde la inclusión hasta la visita de SEGT).
20. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, con una cifra de CD5 < 200/mm3.
21. Presencia de inmunodeficiencia o de una enfermedad que ocasiona inmunodeficiencia, como neoplasia maligna hematológica, trasplante de médula ósea o administración de tratamiento inmunosupresor como quimioterapia antineoplásica, medicación para el rechazo de trasplante y uso prolongado de corticosteroides sistémicos (equivalente a ? 20 mg al día de prednisona o equivalente sistémico durante 2 semanas).
22. Presencia de neutropenia (< 1000 leucocitos polimorfonucleares (PMN]/mm3).
23. Presencia de trombocitopenia (< 60 000 plaquetas/mm3).
24. Intervalo QT corregido (con la fórmula de Fridericia) (QTcF) > 480 ms.
25. Antecedentes de hipersensibilidad o reacción alérgica significativas a Carbavance (Meropenem/RPX7009), piperacilina/tazobactam, alguno de los excipientes empleados en las formulaciones respectivas o algún antibiótico betalactámico (p. ej., cefalosporinas, penicilinas, carbapenémicos o monobactámicos). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoint for EMA
The primary efficacy endpoint for this study for the European Medicines
Agency (EMA) will be the proportion of subjects in the co-primary m-
MITT and ME Populations who achieve a microbiologic outcome of Eradication at the TOC visit.
A microbiologic outcome of Eradication is defined as the demonstration
that the bacterial pathogen(s) found at baseline is reduced to <103
CFU/mL of urine. |
Criterio principal de valoración para la EMA
El criterio principal de valoración de la eficacia de este estudio para la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) será el porcentaje de pacientes en las poblaciones principales ITm-M y EM que alcancen un resultado microbiológico de erradicación en la visita de PC.
Un resultado microbiológico de erradicación se define como la demostración de que el recuento de las bacterias patógenas presentes en el periodo basal se reduce hasta < 103 UFC/ml de orina. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| LPLV |
| ultimo paciente - ultima visita |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints
The secondary endpoints for this study are the following:
? Proportion of subjects in the m-MITT Population with overall success
at both the EOIVT and TOC visits;
? Proportion of subjects in the m-MITT and ME Populations with a
microbiologic outcome of Eradication to <104 CFU/mL of urine for FDA
and <103 CFU/mL of urine for EMA at Day 3, EOIVT, EOT, TOC, and LFU;
? Proportion of subjects with a clinical outcome of Cure in the m-MITT,
CE, and ME Populations at Day 3, EOIVT, EOT, TOC, and LFU;
? Per-pathogen outcome in the m-MITT and ME Populations at Day 3,
EOIVT, EOT, TOC, and LFU;
? Pharmacokinetic characterization of plasma exposure of meropenem
and RPX7009; and
? Safety and tolerability profile of Carbavance (meropenem/RPX7009)
by incidence and severity of adverse events and serious adverse events,
vital signs, clinical laboratory tests, electrocardiograms (ECGs), and
physical examinations in the Safety Population. |
Criterios secundarios de valoración
Los criterios secundarios de valoración de este estudio son los siguientes
:
Porcentaje de pacientes en la población ITm-M con éxito general en las visitas de FdTIV y PC;
Porcentaje de pacientes en las poblaciones ITm-M y EM con un resultado microbiológico de erradicación hasta < 104 UFC/ml de orina para la FDA y hasta < 103 UFC/ml de orina para la EMA el día 3 y en las visitas de FdTIV, FdT, PC y SEGT;
Porcentaje de pacientes con un resultado clínico de curación en las poblaciones ITm-M, EC y EM el día 3 y en las visitas de FdTIV, FdT, PC y SEGT;
Resultado por microbio patógeno en las poblaciones ITm-M y EM el día 3 y en las visitas de FdTIV, FdT, PC y SEGT;
Caracterización farmacocinética de la exposición plasmática a meropenem y RPX7009; y
Perfil de seguridad y tolerabilidad de Carbavance (meropenem/RPX7009) por incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos graves, constantes vitales, análisis clínicos, electrocardiogramas (ECG) y exploraciones físicas en la población para el análisis de la seguridad. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| LPLV |
| ultimo paciente - ultima visita |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Belarus |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Czech Republic |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| ultimo paciente ultima visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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