Clinical Trial Results:
A prospective, open-label, multicentre phase-II trial to evaluate the efficacy and safety of a sequential regimen of bendamustine followed by GA101 and ibrutinib (BIG) followed by ibrutinib and GA101 maintenance in CLL patients (CLL2-BIG protocol)
Summary
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EudraCT number |
2014-000569-35 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
29 Mar 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Sep 2020
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First version publication date |
11 Sep 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CLL2-BIG
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02345863 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
2243/01: PEI | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
German CLL Study Group
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Sponsor organisation address |
University Hospital Cologne, Gleuelerstr. 176-178, Cologne, Germany, 50935
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Public contact |
Information Desk, German CLL Study Group, +49 221478 88198, cll-studie@uk-koeln.de
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Scientific contact |
Information Desk, German CLL Study Group, +49 221478 88198, cll-studie@uk-koeln.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Aug 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
29 Mar 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Mar 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of a regimen of two debulking cycles of bendamustine chemotherapy followed by a sequential combination therapy of GA101 (obinutuzumab) and ibrutinib for induction and maintenance therapy in CLL patients. For this, the overall response rate (ORR) at final restaging (RE) 12 weeks after start of the last cycle of induction therapy (end of induction treatment response = EOIT) will be used as primary parameter of efficacy. In the ORR all patients achieving a (clinical) complete response (CR) / complete response with incomplete recovery of the bone marrow (CRi), partial response (PR) and PR with lymphocytosis will be included. The response will be assessed according to the iwCLL criteria
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Protection of trial subjects |
Debulking treatment with Bendamustine should be stopped after the 1st cycle only if severe adverse events occur.
Obinutuzumab must be administered in a clinical setting (inpatient or outpatient). Patients should be under close supervision of the investigator at all times; resuscitation equipment and medications (including epinephrine for subcutaneous injections, corticosteroids, antihistamines for i.v.
injection) should be available for immediate use.
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Background therapy |
In this prospective single-arm phase-II trial, the feasibility regarding efficacy and safety of a regimen consisting of two cycles of bendamustine for debulking, followed by a sequential application of GA101 (obinutuzumab) and ibrutinib as induction and as maintenance therapy until achievement of a MRD negative remission for up to 2 years of maintenance will be evaluated in both previously untreated or relapsed/refractory and physically fit or unfit CLL patients. A treatment with one of kinase inhibitors, namely ibrutinib and an antibody, namely GA101 combines two targeted and very effective agents with a favourable toxicity profile. Thus, the combination of ibrutinib and GA101 is expected to have a high efficacy without overlapping or increased toxicities. In addition, this combinations appears to be a rational approach because of theoretical considerations: ibrutinib inhibits the migration and adhesion of CLL cells to the protecting microenvironment and thereby leads to a redistribution and mobilization of these cells to peripheral blood and cause a lymphocytosis. All antibodies, especially the highly effective GA101 lead to early infusion-related side effects, such as cytokine-release- and tumor lysis syndromes. Therefore, the combination of a drug that leads to a lymphocytosis through a redistribution of leukemic cells to the peripheral blood and a very effective antibody that acts predominantly in the peripheral blood and targets the redistributed cells, the efficacy of both drugs should be increased through synergistic mechanism of action and could potentially eradicate the residual CLL cells. In order to avoid additional toxicities due to these distinctive features, these two drugs will be started sequentially. And in addition, a debulking treatment with two cycles of chemotherapy with bendamustine will be given ahead of the sequential administration of GA101 (obinutuzumab) and ibrutinib to mitigate the early side effects and to optimize the efficacy. | ||
Evidence for comparator |
n/a | ||
Actual start date of recruitment |
01 Oct 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 66
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Worldwide total number of subjects |
66
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EEA total number of subjects |
66
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
29
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From 65 to 84 years |
36
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
66 patients were enrolled between 01/2015 and 09/2015. | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
69 patients diagnosed with CLL were registered for central screening. The central screening was performed by the GCLLSG central study office in Cologne, Germany and included immunophenotyping, FISH, evaluation of the comorbidity and renal function. 3 patients were not eligible for participitation. | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
69 [1] | ||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
66 | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Protocol deviation: 3 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: To verify the eligibility of patients, a central medical review of the screening data was performed and were reviewed by one of the GCLLSG study physicians together with the results of the baseline assessments in the central laboratories, including immunophenotyping and cytogenetics, for confirmation of the eligibility of the patient. 69 pats were screened and 66 enrolled. |
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Period 1
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Period 1 title |
overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
Arms
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Arm title
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Bendamustine/Obinutuzumab/Ibrutinib | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Chemotherapy with Bendamustine, obinutuzumab and ibrutinib | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bendamustine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Phase 1 Debulking: Cycle 1-2 on days 1 and 2: 70mg/m2 iv
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Investigational medicinal product name |
Obinutuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Phase 2 Induction: Cycle 1 on day 1 100mg, day 1 (or 2) 900mg, day 8 1000mg, day 15 1000mg; Cycle 2-6 on day 1 1000mg
Phase 3 Maintenance: every 3 months 1000mg
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Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Phase 2 Induction: Cycle 2-6 daily 420mg;
Phase 3 Maintenance: daily 420mg
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
overall trial
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Bendamustine/Obinutuzumab/Ibrutinib
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Reporting group description |
Chemotherapy with Bendamustine, obinutuzumab and ibrutinib |
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End point title |
Response at end of induction treatment [1] | ||||||
End point description |
The primary efficacy parameter (primary endpoint) is the best overall response rate (ORR) at final restaging after induction therapy (end of induction treatment response = EOIT). Best overall response rate is defined by the proportion of patients having achieved a CR/ CRi, clinical CR/CRi, PR or PR with lymphocytosis as best response based on the respective population (= number of patients with best response CR/CRi, clinical CR/CRi, PR or PR with lymphocytosis divided by the number of the respective population).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
The primary endpoint was analyzed after all enrolled patients have achieved the final restaging.
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As the hypothesis states that the efficacy of the BIG regimen is confirmed if the ORR (at final restaging) is at least 90% and as there are no further comparisons between different treatment arms, a frequency tabulation with no further statistical analyses was sufficient. So there are no statistical values available to provide. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Timeframe for AE
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Adverse event reporting additional description |
AE additional description
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
FL patient
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Reporting group description |
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Reporting group title |
RR patient
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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04 Dec 2015 |
This amendment was made to provide the following information:
- Additional testing timepoint
- Additional information to tumour lysis syndrom
- Additional information to the adverse drug reactions: infusion-related reactions (IRRs), neutropenia, thrombocytopenia
- New information to adverse events
- New information to the administration of obinutuzumab to patients with chronic infections and to premedication with obinutuzumab
- New information to Hepatitis B reactivation
- Additional information to progressive multifocal leukencephalopathy (PML)
- New information to immunization
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22 Mar 2017 |
This amendment was made to provide the following information:
- New potential risk of gastrointestinal perforation with obinutuzumab
- New information to the non-hematological adverse event interstitial lung disease
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |