| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) |
| tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK positivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non small cell lung cancer |
| tumore polmonare non a piccole cellule |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024233 |
| E.1.2 | Term | Leptomeningeal metastases |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006128 |
| E.1.2 | Term | Brain metastases |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the antitumor activity of Ceritinib in patients with ALK-positive NSCLC metastatic to the brain and/or to leptomeninges. |
| L’obiettivo primario è valutare l’attività antitumorale di ceritinib in pazienti con NSCLC ALK-positivo con metastasi cerebrali e/o leptomeningee |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate Disease Control Rate (DCR) in patients with ALK-positive NSCLC metastatic to the brain and/or to leptomeninges based on investigator assessment per RECIST 1.1
-To evaluate intracranial tumor-response related endpoints as assessed by investigators and Blinded Independent Review Committee (BIRC) (using modified RECIST 1.1 criteria) overall and for each of Arms 1 through 4
-To evaluate extracranial tumor-response related endpoints as assessed by investigators and BIRC (using RECIST 1.1 criteria) overall and for each of Arms 1 through 4
-To evaluate whole body tumor-response related endpoints as assessed by investigators and BIRC(using RECIST 1.1 criteria) overall and for each
of Arms 1 through 4
-To evaluate overall survival (OS) overall and for each of Arms 1 through 5
-To evaluate safety overall and for each of Arms 1 through 5
-To characterize the PK of Ceritinib in this patient population |
1.Valutare gli endpoint correlati alla risposta tumorale intracranica valutati dallo sperimentatore e dal “Blinded Independent Review Committee (BIRC)” (utilizzando i criteri RECIST 1.1 modificati) complessivamente e in ogni braccio dal Braccio 1 al Braccio 4.
2.Valutare gli endpoint correlati alla risposta tumorale extracranica valutati dallo sperimentatore e dal BIRC (utilizzando i criteri RECIST 1.1) complessivamente e in ogni braccio dal Braccio 1 al Braccio 4.
3.Valutare gli endpoint correlati alla risposta tumorale whole body valutati dallo sperimentatore e dal BIRC (utilizzando i criteri RECIST 1.1) complessivamente e in ogni braccio dal Braccio 1 al Braccio 4.
4.Valutare la sopravvivenza globale (OS) complessivamente e in ogni braccio dal Braccio 1 al Braccio 5.
5.Valutare la sicurezza d’impiego complessivamente e in ogni braccio dal Braccio 1 al Braccio 5.
6.Caratterizzare la farmacocinetica di ceritinib in questa popolazione di pazienti. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of metastatic NSCLC according to the 7th edition of the AJCC Cancer Staging Manual. In addition, the NSCLC must harbor an ALK rearrangement, assessed at a Novartis designated central laboratory using the FDA approved Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott Molecular Inc.) test and scoring algorithm (including positivity criteria). Patients must wait for the central result of the ALK rearrangement status before initiating treatment with ceritinib.
2. All patients must have a tumor tissue sample available as an archival sample (if possible obtained after the completion of the patient's last therapeutic regimen) or as a new biopsy to send to the Novartis
designated central laboratory. If that is not possible, any tumor biopsy obtained at or since the time of diagnosis can be used.
3. At least one extracranial measurable lesion as defined by RECIST 1.1. A previously irradiated site lesion may only be counted as a target lesion
if there is clear sign of progression since the irradiation.
4. Patient is 18 years of age or older at the time of informed consent.
5. Patients may or may not have neurological symptoms but must:
• Be able to swallow and retain oral medication.
• Be neurologically stable within at least 1 week prior to the first dose of study drug. Neurologically stable is defined as improved or stable neurological examination without increased doses of steroids to manage CNS symptoms within the last 5 days..
6. Patients may have received prior chemotherapy, crizotinib, biologic therapy or other investigational agents including other ALK inhibitors.
Patients must have recovered from all toxicities related to prior anticancer therapies to grade ≤ 1 (CTCAE v 4.03). Patients with any grade of alopecia are allowed to enter the study.
• Patients who have been treated with chemotherapy, with biological therapy or other investigational agent (except ALK inhibitors) must have discontinued the treatment at least 2 weeks (14 days) prior to starting study drug. In case last chemotherapy contains nitroso-urea or mitomycin C, the treatment must be discontinued at least 6 weeks prior to the first dose of study drug.
• Patients, if previously treated with ALK inhibitors (including crizotinib) must discontinue treatment at least 1 week (7 days) prior to the first dose of study drug.
Other protocol-defined inclusion criteria may apply. |
I pazienti eleggibili allo studio devono soddisfare tutti i criteri di inclusione elencati di seguito:
In tutti i pazienti:
1)Diagnosi confermata dall’istologia o dalla citologia di NSCLC metastatico in base alla settima edizione del “AJCC Cancer Staging Manual”. Inoltre, il NSCLC deve presentare un riarrangiamento di ALK, valutato da un laboratorio centralizzato designato da Novartis, in base al FISH test Vysis ALK break-apart (Abbott Molecular Inc.) approvato dalla FDA e al punteggio algoritmico (compresi i criteri di positività). I pazienti devono attendere il risultato del laboratorio centralizzato dello status di riarrangiamento di ALK prima di iniziare il trattamento con ceritinib.
2)Tutti i pazienti devono avere un campione di tessuto tumorale disponibile, campione archiviato (se possibile ottenuto dopo il completamento dell’ultimo regime di terapia del paziente) o una nuova biopsia da inviare al laboratorio centralizzato designato da Novartis. Se ciò non fosse possibile, potrà essere utilizzato qualsiasi campione bioptico tumorale ottenuto al momento della diagnosi o dal momento della diagnosi.
3)Almeno una lesione extracranica misurabile, definita in base a RECIST 1.1. Una lesione in una sede precedentemente irradiata potrà essere calcolata come lesione target solo se vi è un chiaro segno di progressione dal momento dell’irradiazione. Nota: l’arruolamento dei pazienti solamente con metastasi cerebrali non misurabili potrà essere chiuso in uno o più bracci se sarà determinato che il target per i pazienti con metastasi cerebrali misurabili nei bracci dello studio non sarà raggiunto.
4)Pazienti di età uguale o superiore a 18 anni di età al momento del consenso informato.
5)I pazienti possono avere sintomi neurologici o no ma devono:
•Riuscire a deglutire e a trattenere farmaci somministrati per via orale
•Essere in condizioni neurologiche stabili entro almeno 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio. Condizione neurologica stabile viene definita dall’esame neurologico migliorato o stabile senza incremento delle dosi di corticosteroidi per gestire i sintomi del SNC entro gli ultimi 5 giorni.
6)I pazienti possono essere stati sottoposti a precedente chemioterapia, crizotinib, terapia con farmaci biologici o altri farmaci sperimentali compresi altri inibitori di ALK. I pazienti devono aver presentato risoluzione di tutte le tossicità correlate alle precedenti terapie antitumorali a Grado < 1 (CTCAE v 4.03). I pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono partecipare allo studio.
•Pazienti che sono stati trattati con chemioterapia, con farmaci biologici o altri farmaci sperimentali (eccetto inibitori di ALK) devono aver sospeso il trattamento almeno 2 settimane (14 giorni) prima dell’inizio del farmaco in studio. Nel caso in cui l’ultima chemioterapia contenga nitrosourea o mitomicina C il trattamento deve essere sospeso almeno 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• I pazienti, se sono stati precedentemente trattati con inibitori di ALK (compreso crizotinib) devono sospendere il trattamento almeno 1 settimana (7 giorni) prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
7)I pazienti devono soddisfare i seguenti valori degli esami di laboratorio alla visita di screening:
•Conta neutrofilica assoluta (ANC) > 1,5 x 109/L
•Piastrine > 75 x 109/L
•Emoglobina (Hgb) > 8 g/dL
•Creatininemia < 1,5 mg/dL e/o clearance della creatinina calcolata (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) > 30 mL/min
•Bilirubinemia totale < 1,5 x ULN, a eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi solo se la bilirubina totale è < 3,0 x ULN o la bilirubina diretta < 1,5 x ULN
•Aspartato aminotrasferasi sierica (AST) < 3 x ULN, a eccezione dei pazienti con metastasi epatiche che saranno inclusi solo se AST < 5 x ULN
•Alanina aminotrasferasi sierica (ALT) < 3 x ULN, a eccezione dei pazienti con metastasi epatiche che saranno inclusi solo se ALT < 5 x ULN
•Fosfatasi alcalina (ALP) < 5,0 x ULN
•Amilasi sierica < ULN
•Lipasi sierica < ULN
•Glicemia a digiuno < 200 mg/dL (< 11,1 mmol/L)
8)I pazienti devono presentare i seguenti valori di laboratorio entro i limiti della norma o corretti entro i limiti della norma con integratori durante lo screening:
•Potassio
•Magnesio
•Fosforo
•Calcio totale (corretto per l’albumina sierica)
9)Aspettativa di vita > 6 settimane.
10)Pazienti con WHO performance status di 0-2.
11)Possibilità di comprendere e fornire il consenso informato scritto.
12)I pazienti devono essere disposti e capaci di aderire alle visite programmate, i piani di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio.
Vedere il protocollo per i criteri di inclusione per i pazienti nei bracci da 1 a 4 e per i pazienti nel Braccio 5 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient with a history of treatment with ceritinib. Patient with known hypersensitivity to any of the excipients of ceritinib (microcrystalline cellulose, mannitol, crospovidone, colloidal silicon dioxide and
magnesium stearate).
2. Patients who need whole brain radiation to control the brain metastases. Patients will not be eligible unless treated brain lesions are progressive or new brain lesions are observed since the post whole brain
radiation therapy MRI.
3. In case active brain lesions (single or not) require local treatment but other active brain lesions do not and are not treated, patients will be excluded only if the local treatment (neurosurgical treatment or
Stereotactic Radiosurgery ) for the brain metastases is conducted within 2 weeks prior to starting study drug. Patients must have recovered from relevant toxicities related to these procedures to grade ≤ 1(CTCAE v4.03) prior to receiving the first dose of study drug.
4. Planning of any brain local treatment (including but not limited to surgery, stereotactic radiosurgery, whole brain radiation, intrathecal chemotherapy) following the administration of the first dose of study
drug.
5. Patient who has received thoracic radiotherapy to lung fields ≤ 4 weeks prior to starting the study treatment or patients who have not recovered from radiotherapy-related toxicities. For all other anatomic
sites (including radiotherapy to thoracic vertebrae and ribs) radiotherapy ≤ 2 weeks prior to starting the study treatment or has not recovered from radiotherapy-related toxicities. Palliative radiotherapy
for bone lesions ≤ 2 weeks prior to the first dose of study drug is allowed.
6. Patient has had major surgery (e.g., intra-thoracic, intra-abdominal or intra-pelvic) within 4 weeks prior to the first dose of study drug or has
not recovered from side effects of such procedure. Video-assisted thoracic surgery (VATS) and mediastinoscopy will not be counted as major surgery and patients can receive study treatment ≥1 week after the procedure.
Other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
1)Pazienti con un’anamnesi positiva per il trattamento con ceritinib. Pazienti con ipersensibilità nota a uno qualsiasi egli eccipienti di ceritinib (cellulosa microcristallina, mannitolo, crospovidone, biossido di silice colloidale e magnesio stearato).
2)Pazienti che necessitano di radioterapia whole brain per controllare le metastasi cerebrali. I pazienti non saranno eleggibili a meno che le lesioni cerebrali trattate sono lesioni in progressione o sono state osservate nuove lesioni cerebrali alla RMN dopo l’ultima radioterapia whole brain.
3)Nel caso in cui le lesioni cerebrali attive (singole o no) richiedano trattamento locale ma altre lesioni cerebrali attive non lo richiedano e non siano trattate, i pazienti saranno esclusi solo se il trattamento locale (trattamento neurochirurgico o radiochirurgia stereotassica) per le metastasi cerebrali sia eseguito entro 2 settimane prima dell’inizio del farmaco in studio. I pazienti devono aver manifestato risoluzione delle tossicità rilevanti correlate a queste procedure a Grado < 1 (CTCAE v 4.03) prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio.
4)Programmazione di qualsiasi trattamento cerebrale locale (compreso a titolo esemplificativo ma non esaustivo l’intervento chirurgico, la radiochirurgia stereotassica, la radioterapia whole brain, la chemioterapia intratecale) dopo la somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
5)Pazienti sottoposti a radioterapia toracica ai campi polmonari < 4 settimane prima dell’inizio della somministrazione del trattamento in studio o pazienti che non hanno presentato guarigione dalle tossicità correlate alla radioterapia. Per quanto riguarda tutte le altre sedi anatomiche (compresa la radioterapia di vertebre toraciche e coste) radioterapia < 2 settimane prima dell’inizio della somministrazione del trattamento in studio o pazienti che non hanno presentato guarigione delle tossicità correlate alla radioterapia. E’ consentita la radioterapia palliativa per le lesioni ossee eseguita < 2 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio.
6)Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore (ad es. toracico, addominale o pelvico) nelle 4 settimane precedenti la somministrazione della prima dose del trattamento in studio o che non hanno presentato guarigione dagli effetti collaterali di tale procedura. La chirurgia toracica Video-assistita (VATS) e la mediastinoscopia non saranno considerate come intervento chirurgico maggiore e i pazienti potranno ricevere il trattamento in studio > 1 settimana dopo la procedura.
7)Pazienti con una neoplasia concomitante o anamnesi positiva per neoplasia diversa dal NSCLC che è stata diagnosticata e/o ha richiesto terapia entro gli ultimi 3 anni. Eccezioni rispetto a questo criterio di esclusione comprendono i seguenti: carcinomi cutanei a cellule basali o a cellule squamose completamente escissi e carcinoma in situ di qualsiasi tipo completamente escisso.
8)Pazienti con cardiopatia clinicamente rilevante, non controllata e/o evento cardiaco recente (entro 6 mesi) quali:
•Angina instabile nei 6 mesi precedenti lo screening;
•Infarto miocardico nei 6 mesi precedenti lo screening;
•Anamnesi positiva per insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale New York Heart Association III-IV);
•Ipertensione non controllata definita da pressione sistolica (PAS) > 160 mm Hg e/o pressione diastolica (PAD) > 100 mm Hg, con o senza farmaci antiipertensivi. Prima dello screening è consentito l’inizio della terapia antiipertensiva o il suo aggiustamento.
•Aritmia ventricolare
•Aritmia sopraventricolare e aritmia nodale non controllata dal trattamento farmacologico
•Altre aritmie cardiache non controllate dal trattamento
•QT corretto (QTc) > 470 msec utilizzando la correzione di Fridericia (QTcF) all’ECG di screening.
9)Compromissione della funzionalità gastrointestinale o patologia gastrointestinale che possa significativamente alterare l’assorbimento di ceritinib (ad es. colite ulcerosa, nausea non controllata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento).
10)Pazienti in trattamento con farmaci che presentano uno dei criteri riportati di seguito e che non possono essere sospesi almeno 1 settimana prima dell’inizio del trattamento con ceritinib e per la durata dello studio (Appendice 1):
•Forti inibitori o forti induttori del citocromo di CYP3A4/5.
•Farmaci con un indice terapeutico basso che sono principalmente metabolizzati da CYP3A4/5 e/o da CYP2C9.
•Farmaci con un rischio noto di prolungamento dell’intervallo QT o di indurre torsione di punta.
11)Pazienti che stanno attualmente assumendo trattamento con warfarin sodico (Coumadin®) o qualsiasi altro anticoagulante derivato coumarinico.
Vedere il protocollo per i criteri di esclusione aggiuntivi |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate (ORR), defined as the proportion of patients with a best overall confirmed response of CR or PR in the whole body as assessed per RECIST 1.1 by the investigator. |
| Tasso di risposta globale (ORR) whole body, definito dalla percentuale di pazienti con una miglior risposta globale confermata di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) whole body, valutata mediante RECIST 1.1, da parte dello sperimentatore |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 8 (on Cycle 3 Day1) and every 8 weeks (i.e. every 2 cycles) |
| Settinama 8 (giorno 1 del ciclo 3) e ogni 8 settimane (cioè ogni 2 cicli) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Tasso di controllo della malattia (DCR) whole body valutata mediante RECIST 1.1, da parte dello sperimentatore |
| Tasso di controllo della malattia (DCR) whole body valutata mediante RECIST 1.1, da parte dello sperimentatore |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 8 (on Cycle 3 Day1) and every 8 weeks (i.e. every 2 cycles) except for IDCR and EDCR at 24 weeks |
| Settimana 8 (giorno 1 del ciclo 3) e ogni 8 settimane (cioè ogni 2 cicli) ad eccezione di IDCR e EDCR a 24 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Hong Kong |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end at the later of 24 weeks after last patient treated in the study or once at least 75% of patients have died, have been lost to follow-up or have withdrawn consent for survival follow-up. |
| Lo studio finirà al massimo 24 settimane dopo il trattamento dell’ultimo paziente o una volta che almeno il 75% dei pazienti è deceduto, si è perso al follow-up o ha ritirato il consenso per il follow-up di sopravvivenza. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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