Clinical Trial Results:
A prospective, open-label, multicentre phase-II-trial to evaluate the efficacy and safety of a sequential regimen of Bendamustine followed by GA101 (Obinutuzumab) and ABT-199 (Venetoclax) followed by ABT-199 and GA101 maintenance in CLL patients.
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Summary
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EudraCT number |
2014-000580-40 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
17 Dec 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 Jan 2026
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First version publication date |
27 Jan 2026
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Other versions |
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Summary report(s) |
CLL2-BAG_primary endpoint analysis |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CLL2-BAG
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02401503 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Sponsor-Number: uni-koeln-1750 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
UNIVERSITY OF COLOGNE
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Sponsor organisation address |
ALBERTUS-MAGNUS-PLATZ, COLOGNE, Germany, 50923
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Public contact |
Julia Blau, Study Office of the GCLLSG, Department I of Internal Medicine, University Hospital, 50937 Cologne, +49 022147888220, julia.blau@uk-koeln.de
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Scientific contact |
DR. MED. PAULA CRAMER, Study Office of the GCLLSG, Department I of Internal Medicine, University Hospital, 50937 Cologne, +49 022147888220, paula.cramer@uk-koeln.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
09 May 2025
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
17 Dec 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to evaluate the efficacy of a sequential regimen of two optional debulking cycles of bendamustine, followed by a combination therapy of obinutuzumab (GA101) and venetoclax (ABT-199) for induction treatment and a MRD-tailored combination therapy of these two drugs for maintenance treatment. Primary endpoint was the overall response rate 12 weeks after start of the last induction cycle.
After an amendment, patients with progression and treatment indication according to iwCLL criteria could receive a retreatment with venetoclax and obinutzumab.
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Protection of trial subjects |
Safety measures to prevent or to manage known risks associated with CLL, such as infections or cytopenia or known adverse reactions related to any of the IMPs have been included in the protocol, including sections how to prevent and manage known side effect and detailed instruction about modifications and treatment discontinuation. The protocol includes sections with prohibited, permitted and medication used with caution for each study medication, especially for known interactions with CYP3A4 inhibitors or inducers.
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Background therapy |
Chemoimmunotherapy is the standard of care in first-line treatment of CLL. In patients <= 65years, the combination of fludarabine, cyclophsophamid and rituximab was considered standard treatment, while patients >65 years usually received bendamustine plus rituximab. With the introduction of the glycoengineered, humanized type II anti-CD20 antibody GA101 (obinutuzumab), the combination of GA101 and chlorambucil has become the new standard for patients with CLL and relevant comorbidities and/or an impaired renal function. Since several targeted agents such as the Btk-inhibitor ibrutinib (formerly PCI-32765), the PI3K-inhibitor CAL-101 (idelalisib) and the Bcl-2-antagonist venetoclax (ABT-199, GDC-0199) have become available, the treatment landscape for CLL as faced profound changes. The GCLLSG proposed the concept of a tailored and targeted treatment aiming for a total eradication of MRD (so called “sequential triple-T” concept) with a debulking treatment followed by induction treatment with an antibody and a kinase inhibitor or Bcl-2-antagonist, followed by a MRD-tailored maintenance. The CLL2-BAG trial followed the sequential triple-T concept and investigated a sequential regimen of the Bcl-2-antagonist ABT-199 (GDC-0199) and the anti-CD20-antibody GA101 (obinutuzumab) in an induction and a maintenance phase, in patients with previously untreated and relapsed/refractory CLL. After an amendment, a retreatment with the same agents was allowed for patients with progression. Primary endpoint of the study is the evaluation of the overall response rate at final restaging at the end of induction treatment (12 weeks after the start of the last induction cycle). Secondary endpoints of the study include further efficacy parameters and safety assessments for initial venetoclax plus oinutzumab therapy and retreatment. | ||
Evidence for comparator |
Not applicable | ||
Actual start date of recruitment |
06 May 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 66
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Worldwide total number of subjects |
66
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EEA total number of subjects |
66
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
42
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From 65 to 84 years |
24
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Between 6th May 2015 and 4th January 2016, 66 patients were enrolled. All received at least one dose of study medication. Three patients were later excluded from the full analysis set. | ||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 71 patients were screened for eligibility; 5 patients were excluded: 3 didn´t require treatment, 1 died during screening, and 1 had impaired renal function. 66 patients initiated study treatment. Of these, 63 patients received at least two complete cycles of induction treatment and were included in the full analysis set. | ||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Bendamustine debulking (optional), venetoclax, obinutzumab | ||||||||||||||||||
Arm description |
Two cycles of optional debulking with bendamustine were administered before induction in patients with high tumor load (ALC < 25 x10^9l or lymph nodes < 5cm). Obinutuzumab was started in the first induction cycle (days 1, 8, and 15) and repeated on day 1 of cycles 2-6. Venetoclax ramp up (over 5 weeks up to 400 mg) was initiated on day 1 of cycle 2. Induction treatment was administered for a total of 6 cycles, each with a duration of 28 days. Before start of maintenance, two staging assessments were performed (4 weeks and 12 weeks after start of the last induction cycle). Venetoclax intake was continued during this phase of staging. During maintenance, venetoclax dosage was the same, the interval of obinutzumab infusions was extended to 12 weeks, each maintenance cycle had a duration of 84 days. Maintenance was continued until progression, unacceptable toxicity, maintenace cycle 8 or 3 months after confirmation of acheivement of undetectable MRD in patients with (clinical) CR/CRi. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bendamustine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate and solution for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Patients should receive both cycles of debulking treatment even if the patient´s tumor burden is reduced to the above-defined threshold.
Debulking treatment should be stopped after the 1st cycle only if severe adverse events occur. In each of the 2 cycles bendamustine is administered intravenously on two consecutive days, the cycle is repeated after 28 days.
Bendamustine i.v. infusion:
Cycles 1-2:
Day 1: bendamustine 70mg/m² i.v.
Day 2: bendamustine 70mg/m² i.v.
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Investigational medicinal product name |
Venetoclax
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Investigational medicinal product code |
ABT 199
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The daily intake of venetoclax starts with a weekly dose ramp-up to final dose on day 1 of induction cycle 2.
Induction cycle 2:
Days 1-7 venetoclax 20mg (2 tabl. at 10mg),
days 8-14 venetoclax 50mg (1 tabl. at 50mg),
days 15-21 venetoclax 100mg (1 tabl. at 100mg),
days: 22-28 venetoclax 200mg (2 tabl. at 100mg).
Induction cycles 3-6:
Days 1-28 venetoclax 400mg (4 tabl. at 100mg).
Before the start of the maintenance treatment, two staging assessments will be performed. During this phase of staging, the intake of venetoclax is continued
at the same dosage. There is no interruption between induction and maintenance treatment.
Maintenance cycle 1-8:
Days 1-28 venetoclax 400mg (4 tabl. at 100mg).
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Investigational medicinal product name |
Obinutuzumab
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Investigational medicinal product code |
GA 101
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate and solvent for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Obinutuzumab (GA101) i.v. infusion:
Induction
Cycles 1: Day 1: GA101 100mg i.v.
Day 1 (or 2): GA101 900mg i.v.
Day 8: GA101 1000mg i.v.
Day 15: GA101 1000mg i.v.
Cycles 2-6: Day 1: GA101 1000mg i.v.
Maintenance:
Cycles 1-8: Day 1: GA101 1000mg i.v.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall trial (overall period)
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Reporting group description |
Full analysis set [FAS] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Full analysis set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
This dataset includes all patients enrolled to the trial who received at least two complete cycles of induction therapy. All primary and secondary efficacy endpoints refer to the full analysis set.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Bendamustine debulking (optional), venetoclax, obinutzumab
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Reporting group description |
Two cycles of optional debulking with bendamustine were administered before induction in patients with high tumor load (ALC < 25 x10^9l or lymph nodes < 5cm). Obinutuzumab was started in the first induction cycle (days 1, 8, and 15) and repeated on day 1 of cycles 2-6. Venetoclax ramp up (over 5 weeks up to 400 mg) was initiated on day 1 of cycle 2. Induction treatment was administered for a total of 6 cycles, each with a duration of 28 days. Before start of maintenance, two staging assessments were performed (4 weeks and 12 weeks after start of the last induction cycle). Venetoclax intake was continued during this phase of staging. During maintenance, venetoclax dosage was the same, the interval of obinutzumab infusions was extended to 12 weeks, each maintenance cycle had a duration of 84 days. Maintenance was continued until progression, unacceptable toxicity, maintenace cycle 8 or 3 months after confirmation of acheivement of undetectable MRD in patients with (clinical) CR/CRi. | ||
Subject analysis set title |
Full analysis set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
This dataset includes all patients enrolled to the trial who received at least two complete cycles of induction therapy. All primary and secondary efficacy endpoints refer to the full analysis set.
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End point title |
Overall response rate (ORR) at end of induction treatment [1] | ||||||||
End point description |
The ORR is defined as the proportion of patients having achieved a CR/CRi, clinical CR/CRi, or PR at the final restaging at end of induction treatment. If the response assessment was missing at the final restaging, the initial response assessment (or interim staging) was counted instead if available. Patients without any documented response assessment were kept and labeled as ‘non-responder' in the analysis.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
At final restaging, which was 12 weeks after the start of the last cycle of induction treatment
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The ORR of the BAG regimen was compared with the benchmark of P0=75%, using a two-sided one-sample binomial test. With an overall response rate of 95.2%, the efficacy of the BAG-regimen can be concluded (Exact 95% Clopper-Pearson confidence-interval: 86.7%-99.0%; p-value < 0.001) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Progression-free survival (PFS) | ||||||||||||||||
End point description |
PFS was calculated from the date of registration to the date of first disease progression (per IWCLL response criteria, unless documented before start of the induction treatment) or death by any cause, whichever occured first. These were counted as events for the PFS analysis. Start of a subsequent CLL treatment after the study treatment was neither considered an event nor a reason for censoring. Patients without a documented PFS event at data cut-off were censored at the date of the last assessment at which they were event-free.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Data for this endpoint were collected from the first study visit until the last visit of each study subject.
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Attachments |
PFS from registration for FAS |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Measureable residual disease (MRD) in peripheral blood (PB) at end of induction treatment | ||||||||||||||
End point description |
Undetectable measurable residual disease (uMRD) is defined as less than 1 CLL cell among 10.000 leukocytes, i.e. <10-4. MRD values are categorized into three different MRD levels: negative (<10-4), intermediate (≥10-4 and <10-2) and high (≥10-2).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At final restaging, which is 12 weeks after the start of the last cycle of induction treatment.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
Overall survival (OS) | ||||||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) was calculated from the date of registration to the date of death by any cause. Patients, who were alive at the time of data cut-off, were censored at the timepoint of last visit they were assessed to be alive after registration.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Data for this endpoint were collected from the date of registration until last visit of each study subject.
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Attachments |
OS from registration for FAS |
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| Notes [2] - The median overall survival was not reached. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Time to next treatment (TTNT) | ||||||||||||||||
End point description |
Time to next treatment (TTNT) was calculated from the date of registration to the date of first documented initiation of a subsequent CLL treatment (including retreatment in case of a disease progression). These were counted as events for TTNT. Subjects, who have not experienced initiation of subsequent CLL treatment at the time of data cut-off, were censored at the date of last information the patient was assessed as being event-free.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Data for this endpoint were collected from the date of registration until last visit of each study subject.
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Attachments |
TTNT from registration for FAS |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Timeframe for AE
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Adverse event reporting additional description |
AE additional description
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
RR patient
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Reporting group description |
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Reporting group title |
FL patient
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Oct 2015 |
Amendment following updated Obinutzumab IB |
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07 Jun 2017 |
New IB for Venetoclax and Obinutzumab, adjustments and specifications of the statistical chapter were made |
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22 Aug 2018 |
New IB for Venetoclax and Obinutzumab |
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11 Nov 2019 |
The possibility of a retreatment was added, prolongation of the follow-up period |
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03 May 2021 |
Extension of Re-Screening period until Q1/2022 |
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27 Jun 2022 |
new SmPCs for alle study drugs |
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29 Mar 2023 |
updated SmPCs for Venetoclax, Obinutuzumab and Bendamustin - non-substantial |
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03 Jul 2024 |
updated SmPCs for Venetoclax, Obinutuzumab and Bendamustin - non-substantial |
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29 Oct 2024 |
updated SmPCs for Venetoclax, Obinutuzumab and Bendamustin - non-substantial |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| none reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30115596 |
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