| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
The urea cycle disorders are inborn errors of metabolism that affect the transfer of nitrogen into urea. There are eight disorders: N-Acetylglutamate synthase deficiency, Carbamoyl phosphate synthetase I deficiency, Ornithine transcarbamylase deficiency, citrullinemia type I, argininosuccinic aciduria, argininemia, HHH syndrme and citrullinemia type II.
Mutations in each of the enzymes have been identified, resulting in failed production of urea, the end product of the urea cycle. |
| Los trastornos del ciclo de la urea son errores congénitos del metabolismo que afecta a la transferencia de nitrógeno en la urea. Hay 8 trastornos: deficiencia de N-acetil glutamato sintetasa, deficiencia de carbamoil-fosfato sintasa I, deficiencia de ornitina transcarbamilasa, citrulinemia tipo I, aciduria arginosuccínica, argininemia, síndrome HHH y citrulinemia tipo II. Las mutaciones en cada una de las enzimas han sido identificadas, resultando en la producción fallida de urea. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metabolic disease of the urea cycle in the liver that result in failed detoxification of ammonia. |
| Trastorno metabolico del ciclo de la urea en el higado que resulta en la ausencia parcial o completa de la desintoxicación de amoníaco. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10013373 |
| E.1.2 | Term | Disorders of urea cycle metabolism |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of HepaStem during the year following HepaStem infusions (biochemical parameter NH3 (ammonia). |
| Evaluar la eficacia de HepaStem al año siguiente de varias infusiones de HepaStem con parámetros bioquímicos NH3 (amoníaco). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy of HepaStem infusions in terms of functional,
clinical, and biochemical parameters
2. To evaluate the safety during the year following HepaStem infusions. |
1. Evaluar la eficacia de infusiones de HepaStem (en materia de parámetros funcionales, clínicos y bioquímicos).
2. Evaluar la seguridad durante el año siguiente a varias infusiones de HepaStem. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient who meets all of the following inclusion criteria will be eligible
for participation in the study:
1. The patient is a pediatric patient <12 years prior to infusion.
2. The patient presents with one of the following UCDs
(carbamoylphosphate synthetase I [CPS I] deficiency [CPS ID],
ornithine transcarbamylase [OTC] deficiency [OTCD], argininosuccinic
acid synthetase [ASS] deficiency [ASSD], argininosuccinic acid lyase
[ASL] deficiency [ASLD], arginase [ARG] deficiency [ARGD],
Nacetylglutamate
synthase [NAGS] deficiency [NAGSD]) and citrine
deficiency
- of such severity that treatment alternatives are warranted despite full
conservative therapy, and/or
-experiences serious impairment in quality of life (QoL) despite full
conservative therapy.
3. The patient shows patency of the portal vein and its branches
including mesenteric veins, with normal flow velocity as confirmed by
Doppler US and accessibility of the portal vein and /or affluants.
4. The patient (if capable of signing) and parents or legal representative
have signed a written informed assent/consent form. |
Serán elegibles para su participación en el estudio los pacientes que cumplan todos los siguientes criterios de inclusión:
1. El paciente es un paciente pediátrico menor de <12 años de edad antes de la infusión.
2. Pacientes que presentan alguno de los siguientes TCU: (déficit de carbamoifosfato sintetasa I [CPS I], déficit de ornitina transcarbamilasa [OTC], déficit de ácido argininosuccínico sintetasa [ASS], déficit de ácido argininosuccínico liasa [ASL] [ASLD], déficit de arginasa [ARG], déficit de N-acetilglutamato sintetasa [NAGS]) y déficit de citrina
- de tal gravedad que se garanticen un alternativas de tratamiento a pesar de un tratamiento conservador pleno, y/o
- presentan una alteración grave en su calidad de vida (QoL) a pesar de tratamiento conservador pleno.
3. El paciente presenta permeabilidad de la vena porta y sus ramas, incluyendo las venas mesentéricas, con velocidad de flujo normal confirmadas mediante ecoDoppler, y accesibilidad a la vena porta y/o sus afluentes.
4. El paciente (si puede firmar) y los padres o el representante legal han firmado un documento de consentimiento/asentimiento informado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient who meets any of the following exclusion criteria will not be enrolled in the study:
1. The patient has mild disease severity, easily controlled under standard of care therapy, with no recurrent metabolic crises.
2. The patient is registered on a liver transplant waiting list or is scheduled for living donor liver transplantation before the end of the study.
3. The patient presents acute liver failure.
4. The patient presents clinical or radiological evidence of liver cirrhosis.
5. The patient presents or has a history of hepatic or extrahepatic malignancy.
6. The patient has a known clinically significant cardiac malformation.
7. The patient has a personal history of venous thrombosis, or has a clinically significant abnormal value for protein S, protein C, antithrombin III, and /or activated Protein C Resistance (aPCR) at screening. In case of known family history, a complete coagulation work-up should be performed. In all above described cases, results need to be discussed with PB before enrolling the patient in the study.
8. The patient participates currently in another clinical trial – except disease registry and observational HepaStem study.
9. The patient underwent previous mature liver cell or stem cell transplantation or received an organ liver transplant or received HepaStem infusion.
10. The patient has a contraindication to methylprednisolone, tacrolimus.
11. The patient has a known hypersensitivity or allergy to bivalirudin.
12. The patient has a known hypersensitivity or allergy to the antibiotics
preventing post-operative infections that are prescribed according to institutional guidelines, and no alternative prophylaxis can be found.
13. The patient had or has a renal insufficiency treated by dialysis.
14. The patient requires valproate therapy.
15. The patient has a known hypersensitivity or allergy to contrast
agents (if applicable) that cannot be treated adequately.
16. The patient has a thrombosis of the portal vein or persisting impairment of anterograde portal blood flow.
17. The patient has a porto systemic shunt or fistula assessed by Doppler US.
18. The site where the catheter is intended to be placed has previously suffered from venous thrombosis or vascular surgical procedures.
19. The patient has an ongoing infection or suffered from an infection in the last 2 weeks (including active EBV infection at screening). The patient may be enrolled after resolution of the infection.
20. There is any significant condition or disability that, in the Investigator's opinion, may interfere with the patient's optimal participation in the study. |
No se incluirán en el estudio los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios de exclusión:
1. Pacientes con enfermedad de gravedad leve, con fácil control con el tratamiento estándar, sin crisis metabólicas recurrentes.
2. Pacientes incluidos en lista de espera para trasplante hepático programados para un trasplante de hígado de donante vivo antes del fin del estudio.
3. Pacientes con fallo hepático agudo.
4. Pacientes con evidencia clínica o radiológica de cirrosis hepática.
5. Pacientes que presentan o con antecedentes de neoplasias hepáticas o extrahepáticas.
6. Pacientes con malformaciones cardíacas clínicamente importantes
conocidas.
7. Pacientes con antecedentes personales de trombosis venosa o tiene un valor anormal, clínicamente significativo, de la proteína S, proteína C, antitrombina III, y / o resistencia a proteína C activada (aPCR) durante la selección. En caso de historia familiar conocida, se deberá realizar un estudio completo de coagulación. En todos los casos descritos anteriormente, los resultados se deberán comentar con PB antes de la inclusión de dicho paciente en el estudio.
8. Pacientes que participan actualmente en otro ensayo clínico – con la excepción de registros de enfermedades y el estudio HepaStem observacional.
9. Pacientes que han recibido previamente un trasplante de células hepáticas maduras o células madre hepáticas, o han recibido un trasplante hepático o una infusión de HepaStem.
10. Pacientes con contraindicaciones a metilprednisolona o tacrolimus.
11. Pacientes con alergia o hipersensibilidad conocidas a la bivalirudina.
12. Pacientes con hipersensibilidad o alergia conocidas a los antibióticos para prevención de infecciones postoperatorias que se prescriben de acuerdo con las directrices de la institución, y en las que no se pueden encontrar una profilaxis alternativa.
13. Pacientes en insuficiencia renal o con antecedentes de insuficiencia renal, ambas tratadas mediante diálisis.
14. Pacientes que precisa tratamiento con valproato.
15. Pacientes con hipersensibilidad o alergia conocidas a los agentes de contraste (en caso preciso) que no se puede tratar de forma apropiada.
16. Pacientes con trombosis de la vena porta o alteración persistente del flujo sanguíneo portal anterógrado.
17. Pacientes con una derivación o una fistula portosistémica, evaluada mediante eco-Doppler.
18. La localización prevista de ubicación del catéter ha sufrido previamente trombosis venosa o ha sido sometida a procedimientos quirúrgicos vasculares.
19. Pacientes con infecciones activas o que han presentado una infección en las últimas 2 semanas (incluyendo infección con el virus Epstein-Barr (EBV) durante la selección). Se podrá reclutar al paciente después de haber combatido la infección.
20. Existe alguna patología importante o incapacidad que, en la opinión del investigador, puede interferir con la participación óptima del paciente en el estudio quirúrgicos vasculares. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy up to 12 months post-first infusion day for each individual
patient and for all patients as compared to his/her prior medical
condition* based on change of ammonia (fasting condition postinfusion)
as measured at 3m, at 4,5m, at 6m, at 7,5m, at 9m, at 10,5m
and at 12m follow-up visits .
*The "prior medical condition" related to NH3 of each patient is
constituted of all NH3 values collected during the retrospective period
(max of 3 yrs) as well as the values collected at the baseline (BL) visits.
The prior medical condition value of ammonia will be calculated as the
median of the individual records collected during this retrospective
period and at BL visits. |
Eficacia hasta 12 meses después del primer día de infusión para cada paciente individualmente o para todos los pacientes en comparación a su condición médica previa* en base al cambio de amoníaco (en situación de ayuno después de la infusión), medida en las visitas de seguimiento a los 3 meses, 4,5 meses, 6 meses, 7,5 meses, 9 meses, 10,5 meses y a los 12 meses.
* La "condición médica previa" relacionada con el NH3 de cada paciente estará constituida por todos los valores de NH3 recogidos durante el período retrospectivo (máximo de 3 años), así como los valores recogidos en las visitas basales (BL). El valor de la condición médica previa del amoníaco se calculará como el promedio de los registros individuales recogidos durante este periodo retrospectivo y en las visitas basales (BL). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Change of ammonia (fasting condition post-infusion) measured at 3m, at 4,5m, at 6m, at 7,5m, at 9m, at 10,5m and at 12m follow-up visits . |
| Cambio de amoníaco (en situación de ayuno después de la infusión), medida en las visitas de seguimiento a los 3 meses, 4,5 meses, 6 meses, 7,5 meses, 9 meses, 10,5 meses y a los 12 meses. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Efficacy up to 12 months post-first infusion day for each individual
patient and for all patients as compared to his/her prior medical
condition* based on:
- de novo ureagenesis (C13 Tracer method): absolute 13C blood urea
AUC-120 as measured at BL**, at 3m, at 6m, at 9m, and at 12m followup
visits.
- Ammonia (considering all collected values during prior medical
condition*, during active treatment period, during each quarter of
follow-up period (from 3-12 months) and over the entire 12 months
study period.
- Amino acids (AAs) in plasma (fasting) as measured at 3m, at 4,5m, at
6m, at 7,5m, at 9m, at 10,5m and at 12m follow-up visits.
- Amino acids in plasma (considering all collected values during prior
medical condition*, during active treatment period, during each quarter
of follow-up period (from 3-12 months) and over the entire 12 months
study period.
- Evaluation of UCD condition (report of metabolic decompensations,
report on actual supportive treatment and adjustment of protein
restriction [low protein diet], amino acids supplements, report on
behavior, cognitive skills and health-related QoL indicators) at BL (can
be data collected at either baseline visit or during retrospective period
(prior medial condition), at 3m, at 4,5m, at 6m, at 7,5m, at 9m, at 10,5m
and at 12m follow-up visits.
*The "prior medical condition" related to NH3 of each patient is
constituted of all NH3 values collected during the retrospective period
(max of 3 yrs) as well as the values collected at the baseline (BL) visits.
The prior medical condition value of ammonia will be calculated as the
median of the individual records collected during this retrospective
period and at BL visits.
**C13 Tracer method: Baseline value of absolute 13C blood urea AUC-
120 is defined as the mean of 2 measurements before infusion: one test
at Baseline Part 2 and one test before the first infusion day.
2. Safety during the year following HepaStem infusions in terms of:
- Clinical status (physical examination and vital signs)
- Portal-vein hemodynamics
- Morphology of the liver, bile ducts, and portal system
- Laboratory tests
- De novo detection of donor-specific circulating anti-human leukocyte
antigen (HLA) antibodies, and/or other immune-related markers
- Serious Adverse Events (SAEs) and clinically significant Adverse Events
(AEs) related to HepaStem (infusion and follow-up), technical intervention, and concomitant treatments. |
1. Eficacia hasta los 12 meses posteriores al primer día de infusión para cada paciente individual, en comparación con su situación médica* basal antes del inicio del tratamiento, en base a:
- Nueva ureagenésis (método con indicador C13): pleno 13 C en urea en la sangre AUC-120 medidos en visitas base** de seguimiento a los 3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses.
- Amoníaco teniendo en cuenta todos los valores recogidos durante el período antes de la condición médica*, durante el período de tratamiento activo, durante cada cuartal del período de seguimiento (de 3 a 12 meses) y durante el período total de 12 meses del estudio.
- Aminoacidograma (AAs) en plasma (situación de ayuno, medido en las visitas de seguimiento a los 3 meses, 4,5 meses,
6 meses, 7,5 meses, 9 meses, 10,5 meses y a los 12 meses.
- Aminoacidograma en plasma (teniendo en cuenta todos los valores recogidos durante el período antes de la condición médica*, durante el período de tratamiento activo, durante cada cuartal del período de seguimiento (de 3 a 12 meses) y durante el período total de 12 meses del estudio.
- Evaluación de la situación del TCU (informes de descompensaciones metabólicas, informes sobre el tratamiento de mantenimiento actual y ajuste de la restricción proteica [dieta baja en proteínas], suplementos de aminoácidos, informes conductuales, habilidades cognitivas e indicadores relacionados con la calidad de vida [QoL]) durante las visitas basales (BL) (pueden ser datos recogidos durante la visita basal o durante el período retrospectivo (condición médica previa) en las visitas de seguimiento a los 3 meses, 4,5 meses, 6 meses, 7,5 meses, 9 meses, 10,5 meses y a los 12 meses.
* La "condición médica previa" relacionada con el NH3 de cada paciente estará constituida por todos los valores de NH3 recogidos durante el período retrospectivo (máximo de 3 años), así como los valores recogidos en las visitas basales (BL). El valor de la condición médica previa del amoníaco se calculará como el promedio de los registros individuales recogidos durante este periodo retrospectivo y en las visitas basales (BL).
**Método con indicador C13: valor basal o pleno 13C en urea en la sangre AUC-120 definido como el promedio de 2 medidas antes
de la infusión: una prueba en visita basal, parte 2 y una prueba antes del primer día de infusión.
2. Seguridad durante el año siguiente a varias infusiones en términos de:
- Situación clínica (exploración física y constantes vitales)
- Hemodinámica de la vena porta
- Morfología del hígado, vías biliares y sistema portal
- Pruebas analíticas
- Detección de novo de anticuerpos anti antígeno leucocito humano
(HLA) circulantes y/o otros marcadores relacionados con la inmunidad
- Acontecimientos adversos graves (AAG) y Acontecimientos adversos (AA) clínicamente significativos relacionados con HepaStem (infusión y seguimiento), intervención técnica y tratamientos concomitantes. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy periods:
- Active Treatment
- Follow-up.
The safety parameters will be assessed for 5 time windows:
1) Screening Period
- Time window 1 = first visit - end of Screening Period.
2) Active Treatment Period
- Time window 2 (inpatient period) = D0 - Ddischarge.
- Time window 3 = Ddischarge - next infusion day or end of Active
Treatment Period.
3) Follow-up Period
- Time window 4 (outpatient period) = Visit (V)3 months post-first
infusion day - V12 months post-first infusion day.
- Time window 5 = screening - V12 months post-first infusion day. |
Periodos de eficacia:
- Período de tratamiento activo
- Período de seguimiento
Estos parámetros de seguridad se evaluaran en 5 ventanas de tiempo:
1) Periodo de selección
Ventana de tiempo 1 = primera Visita – final del Periodo de selección.
2) Periodo de tratamiento activo
- Ventana de tiempo 2 (periodo de ingreso hospitalario*) = D0 - D de alta hospitalaria (primer día de infusión).
- Ventana de tiempo 3 = D de alta hospitalaria – próximo día de infusión o fin de Periodo de tratamiento activo.
3) Periodo de seguimiento
Ventana de tiempo 4 (periodo ambulatorio) = Visita (V) de los 3 meses tras el primer día de infusión – V 12 meses tras el primer día de infusión.
Ventana de tiempo 5 = Selección - V12 meses tras el primer día de infusión. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 32 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 32 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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