| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| The urea cycle disorders are inborn errors of metabolism that affect the transfer of nitrogen into urea. There are five disorders to be investigated: carbamoylphosphate synthetase I deficiency [CPS ID], ornithine transcarbamylase deficiency [OTCD], argininosuccinic acid synthetase deficiency [ASSD], argininosuccinic acid lyase deficiency [ASLD], arginase deficiency [ARGD]. |
| Zaburzenia cyklu mocznikowego są wrodzonymi wadami metabolizmu, które wpływają na zamianę azotu w mocznik. Istnieje pięć zaburzeń, które należy zbadać: [niedobór syntetazy karbamoilofosforanowej typu I (CPS I), niedobór transkarbamylazy ornitynowej (OTC), niedobór syntetazy kwasu argininobursztynowego (ASS), niedobór liazy kwasu argininobursztynowego (ASL), niedobór arginazy (ARG). |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metabolic disease of the urea cycle in the liver that result in failed detoxification of ammonia. |
| choroby metaboliczne cyklu mocznikowego w wątrobie, które powodują nieudaną detoksykację amoniaku. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10013373 |
| E.1.2 | Term | Disorders of urea cycle metabolism |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the functional efficacy of HepaStem at 6 months after initiation of infusion in terms of ureagenesis improvement based on a functional test (13C tracer method).
A stopping rule is introduced as a particular measure to protect pediatric patients: If the positive benefit risk ratio for the study is confirmed after the first five evaluable (PAC or transhepatic catheter placed) patients having completed FU visit 3 (6 m post first infusion), the study will be continued. |
Wykazanie skuteczności czynnościowej preparatu HepaStem po 6 miesiącach od rozpoczęcia wlewów pod względem poprawy wytwarzania mocznika na podstawie testu czynnościowego (metoda z użyciem markera znakowanego węglem 13C).
Wprowadzono regułę przerwania jako szczególny środek mający chronić pacjentów pediatrycznych: W przypadku potwierdzenia pozytywnego stosunku korzyści do ryzyka w tym badaniu po zakończeniu przez pierwszych pięciu podlegających ocenie (z założonym PAC lub cewnikiem przezwątrobowym) pacjentów wizyty kontrolnej (FU) 3 (6 miesięcy po pierwszym wlewie), badanie będzie kontynuowane.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy of HepaStem in terms of functional, clinical, and biochemical parameters up to one year after initiation of HepaStem infusion.
2. To evaluate the safety of HepaStem up to one year after initiation of HepaStem infusion. |
1. Ocena skuteczności preparatu HepaStem w kategoriach parametrów czynnościowych, klinicznych i biochemicznych w okresie do jednego roku po rozpoczęciu wlewów preparatu HepaStem.
2. Ocena bezpieczeństwa preparatu HepaStem w okresie do jednego roku po rozpoczęciu wlewów preparatu HepaStem.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient who meets all of the following inclusion criteria will be eligible for participation in the study:
1. The patient is a pediatric patient <12 years prior to infusion.
2. The patient presents with one of the following UCDs (carbamoylphosphate synthetase 1 deficiency [CPS1 D], ornithine transcarbamylase deficiency [OTCD], argininosuccinic acid synthetase deficiency [ASSD], argininosuccinic acid lyase deficiency [ASLD], arginase deficiency [ARGD].
3. The patient has severe disease with impaired protein tolerance defined as: chronic protein restricted diet AND chronic treatment with at least one nitrogen scavenger.
4. The patient shows patency of the portal vein and its branches including mesenteric veins, with normal flow velocity as confirmed by Doppler US and accessibility of the portal vein and /or affluants.
5. The patient (if capable of signing) and parents or legal representative have signed a written informed assent/consent form.
|
Do udziału w badaniu będzie się kwalifikował pacjent spełniający wszystkie poniższe kryteria włączenia:
1. Pacjent pediatryczny w wieku <12 lat przed wlewem.
2. Pacjent cierpi na jedną z następujących postaci zaburzeń cyklu mocznikowego UCD: niedobór syntetazy karbamoilofosforanowej 1 [CPS1 D], niedobór transkarbamylazy ornitynowej [OTCD], niedobór syntetazy kwasu argininobursztynowego [ASSD], niedobór liazy kwasu argininobursztynianowego [ASLD], niedobór arginazy [ARGD].
3. U pacjenta występuje ciężka choroba z upośledzeniem tolerancji białek, zdefiniowana jako: długotrwała dieta z ograniczeniem ilości białka ORAZ długotrwałe leczenie z zastosowaniem co najmniej jednego leku wychwytującego azot.
4. U pacjenta stwierdza się drożność żyły wrotnej i jej dopływów, w tym żył krezkowych, prawidłową szybkość przepływu krwi, potwierdzoną w badaniu USG dopplerowskim, a także dostępność żyły wrotnej i/lub jej dopływów.
5. Pacjent (jeśli już umie się podpisywać) podpisał formularz świadomej zgody na udział w badaniu przeznaczony dla osoby małoletniej i jego rodzice lub jego przedstawiciel ustawowy podpisali formularz świadomej zgody na udział dziecka w badaniu.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient who meets any of the following exclusion criteria will not be enrolled in the study:
1. The patient presents acute liver failure.
2. The patient presents clinical or radiological evidence of liver cirrhosis.
3. The patient presents or has a history of hepatic or extrahepatic malignancy.
4. The patient has a known clinically significant cardiac malformation.
5. The patient has a personal history of venous thrombosis, or has a clinically significant abnormal value for protein S, protein C, antithrombin III, and /or activated Protein C Resistance (aPCR) at screening. In case of known family history, a complete coagulation
work-up should be performed. In all above described cases, results need to be discussed with PB before enrolling the patient in the study.
6. The patient participates currently in another clinical trial – except disease registry and observational HepaStem study.
7. The patient underwent previous mature liver cell or stem cell transplantation or received an organ liver transplant or received HepaStem infusion.
8. The patient has a contraindication to methylprednisolone, tacrolimus.
9. The patient has a known hypersensitivity or allergy to bivalirudin.
10. The patient has a known hypersensitivity or allergy to the antibiotics preventing post-operative infections that are prescribed according to institutional guidelines, and no alternative prophylaxis can be found.
11. The patient had or has a renal insufficiency treated by dialysis.
12. The patient requires valproate therapy.
13. The patient has a known hypersensitivity or allergy to contrast agents (if applicable) that cannot be treated adequately.
14. The patient has a thrombosis of the portal vein or persisting impairment of anterograde portal blood flow.
15. The patient has a porto systemic shunt or fistula assessed by Doppler US or an Arantius channel or portal hypertension.
16. The site where the catheter is intended to be placed has previously suffered from venous thrombosis or vascular surgical procedures.
17. The patient has an ongoing infection or suffered from an infection in the last 2 weeks (including active EBV infection at screening). The patient may be enrolled after resolution of the infection.
18. There is any significant condition or disability that, in the Investigator's opinion, may interfere with the patient's optimal participation in the study. |
Do udziału w badaniu nie będzie włączany pacjent spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:
1. U pacjenta stwierdza się ostrą niewydolność wątroby.
2. U pacjenta stwierdza się objawy kliniczne lub radiologiczne marskości wątroby.
3. Pacjent choruje lub chorował na nowotwór złośliwy wątroby lub jakikolwiek nowotwór złośliwy o innej lokalizacji niż wątroba.
4. U pacjenta stwierdza się klinicznie istotną wrodzoną wadę serca.
5. Pacjent z zakrzepicą żylną w wywiadzie lub klinicznie istotnymi nieprawidłowościami w oznaczeniach białka S, białka C, antytrombiny III i/lub opornością na aktywowane białko C (aPCR) podczas oceny przesiewowej. W przypadku obciążonego wywiadu rodzinnego należy wykonać pełne badania układu krzepnięcia. We wszystkich przypadkach opisanych powyżej wyniki należy omówić z PB przed zakwalifikowaniem pacjenta do badania.
6. Pacjent aktualnie uczestniczący w innym badaniu klinicznym – z wyjątkiem badania rejestrowego i badania obserwacyjnego preparatu HepaStem.
7. Pacjent, u którego wykonano wcześniej przeszczepienie dojrzałych komórek wątroby lub komórek macierzystych bądź u którego wykonano przeszczepienie wątroby lub który otrzymał wlew preparatu HepaStem.
8. Pacjent z przeciwwskazaniem do stosowania metyloprednizolonu lub takrolimusu.
9. Pacjent ze stwierdzoną nadwrażliwością lub alergią na biwalirudynę.
10. Pacjent ze stwierdzoną nadwrażliwością lub alergią na antybiotyki, które zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w ośrodku badawczym zapisywane są w ramach profilaktyki zakażeń pooperacyjnych i nie ma możliwości zastosowania żadnej alternatywnej profilaktyki.
11. Pacjent z niewydolnością nerek leczoną dializami obecnie lub w wywiadzie.
12. Pacjent wymagający leczenia walproinianem.
13. Pacjent ze stwierdzoną nadwrażliwością lub alergią na środki kontrastowe (jeżeli dotyczy), gdy nie ma możliwości zastosowania odpowiedniego leczenia.
14. Pacjent z zakrzepicą żyły wrotnej lub utrzymującym się upośledzeniem dowątrobowego przepływu krwi w żyle wrotnej.
15. U pacjenta w USG dopplerowskim stwierdza się obecność zespolenia wrotno-układowego lub przetoki wrotno-układowej, z przewodem Arantiusa lub nadciśnieniem wrotnym.
16. Przebyta zakrzepica żylna w naczyniach, w których miałby być założony cewnik, lub przebyty zabieg chirurgiczny na tych naczyniach.
17. U pacjenta stwierdza się lub w okresie minionych 2 tygodni stwierdzało się proces zakaźny(w tym aktywne zakażenie wirusem EBV podczas oceny przesiewowej). Pacjenta można zakwalifikować do badania po ustąpieniu zakażenia.
18. U pacjenta stwierdza się jakiekolwiek istotne schorzenie lub zaburzenie, które w opinii badacza mogą utrudniać optymalny udział pacjenta w badaniu.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Ureagenesis improvement at 6 month post first infusion day (FU visit 3):
absolute 13C blood urea AUC-120 min quantified with the 13C Tracer method at FU visits 3 compared with baseline evaluations (measurements at BL visit 1, BL visit 2 and BL visit 3).
The results of the first 5 evaluable patients will first be assessed. If the positive benefit risk ratio for the study is confirmed after the first five evaluable patients having completed FU visit 3 (6 m post first infusion), the study will be continued.
|
Poprawa wytwarzania mocznika po 6 miesiącach od dnia pierwszego wlewu (podczas wizyty FU 3): bezwzględna wartość AUC-120 min 13C mocznika we krwi, określona ilościowo przy użyciu metody znacznika 13C podczas wizyty FU 3, w porównaniu z ocenami wyjściowymi (pomiarami wykonanymi podczas wizyt wstępnych BL 1, BL 2 i BL 3).
Najpierw zostaną ocenione wyniki dotyczące pierwszych 5 podlegających ocenie pacjentów. W przypadku potwierdzenia pozytywnego stosunku korzyści do ryzyka w tym badaniu po zakończeniu przez pierwszych pięciu podlegających ocenie pacjentów wizyty kontrolnej (FU) 3 (6 miesięcy po pierwszym wlewie), badanie będzie kontynuowane.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Ureagenesis improvement at 6 month post first infusion day (FU visit 3):
absolute 13C blood urea AUC-120 min quantified with the 13C Tracer method at FU visits 3 compared with baseline evaluations (measurements at BL visit 1, BL visit 2 and BL visit 3). |
| Poprawa wytwarzania mocznika po 6 miesiącach od dnia pierwszego wlewu (podczas wizyty FU 3): bezwzględna wartość AUC-120 min 13C mocznika we krwi, określona ilościowo przy użyciu metody znacznika 13C podczas wizyty FU 3, w porównaniu z ocenami wyjściowymi (pomiarami wykonanymi podczas wizyt wstępnych BL 1, BL 2 i BL 3). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Functional parameter
Ureagenesis improvement at month 3, month 9 and month 12 post first infusion day (FU visits 1, 5, 7): absolute 13C blood urea AUC-120 min quantified with the 13C Tracer method at these visits compared with baseline evaluations (measurements at BL visit 1, BL visit 2 and BL visit).
2. Clinical and biochemical parameters:
Efficacy up to 12 months post-first infusion day as compared to prior medical condition based on:
- Chronic protein intake (total and natural protein, reported in mg/kg/day and reported as compared to WHO safe level for age) considering diet evaluations at study visits during baseline period and at scheduled study visits during the follow-up period.
- Chronic nitrogen scavenger dose (mg/kg/day) considering reported doses at scheduled study visits during baseline period and at scheduled study visits during the follow-up period.
- Blood ammonia considering values measured at scheduled study visits during screening and baseline periods and at scheduled study visits during the follow-up period.
- Relevant blood amino acids considering values measured at scheduled study visits during the screening and baseline periods and at scheduled study visits during the follow-up period.
- Metabolic decompensations (hyperammonemia episodes with evocative symptomatology such as drowsiness, gastrointestinal symptoms and treated at hospital), considering all collected events during screening and baseline periods, during active treatment period, during follow-up period.
- Chronic single amino acid intake considering reported doses at study visits during baseline period and at study visits during the follow-up period.
- Growth parameters collected during retrospective period (for a max of 3 years prior to study inclusion) and measured at scheduled study visits.
- Cognitive skills considering evaluation during the baseline period at baseline visit 1 (BL visit 1) and during follow-up period at 12 month post first infusion (FU visit 7).
- Behavior and health-related QoL indicators considering evaluations during BL visit 1, during follow-up period at 4.5 m, 7.5 m and 12 m post first fusion (FU visits 2, 4, 7).
3. Individual medical assessment
The clinical and biological parameters evaluated as secondary endpoints will be reviewed by a Data Review Committee (DRC) composed of external experts in metabolic diseases. DRC members will evaluate whether there is a clinical improvement or not based on a complete file of each patient after 6 months and after 12 months of initiation of HepaStem administration.
4. Safety during the study
Safety evaluation in terms of:
- Clinical status (physical examination and vital signs)
- Portal-vein hemodynamics
- Morphology of the liver, bile ducts, and portal system
- Laboratory tests
- De novo detection of donor-specific circulating anti-human leukocyte antigen (HLA) antibodies at mean fluorescence intensity (MFI) >1500, and/or other immune-related markers
- Serious Adverse Events (SAEs) and clinically significant Adverse Events (AEs) related to HepaStem (infusion and follow-up), technical intervention, and concomitant treatments. |
1. Parametr czynnościowy
Poprawa wytwarzania mocznika po 3, 9 i 12 miesiącach od dnia pierwszego wlewu (podczas wizyt FU 1, 5, 7): bezwzględna wartość AUC-120 min 13C mocznika we krwi, określona ilościowo przy użyciu metody znacznika 13C podczas tych wizyt, w porównaniu z ocenami wyjściowymi (pomiarami wykonanymi podczas wizyt BL 1, BL 2 i BL).
2. Parametry kliniczne i biochemiczne
Skuteczność w okresie do 12 miesięcy po dniu pierwszego wlewu w porównaniu z wcześniejszym stanem medycznym, na podstawie:
- Długotrwałej podaży białka (białko całkowite i naturalne, podane w mg/kg/dobę oraz w odniesieniu do określonego przez WHO bezpiecznego poziomu dla danego wieku), z uwzględnieniem ocen diety podczas wizyt związanych z badaniem w okresie wstępnym, a także podczas zaplanowanych wizyt związanych z badaniem w okresie obserwacji.
- Długotrwała dawka leków wychwytujących azot (w mg/kg/dobę), z uwzględnieniem dawek określonych podczas zaplanowanych wizyt związanych z badaniem w okresie wstępnym, a także podczas zaplanowanych wizyt związanych z badaniem w okresie obserwacji.
- Poziom amoniaku we krwi, z uwzględnieniem wartości określonych podczas zaplanowanych wizyt związanych z badaniem w okresie przesiewowym i wstępnym, a także podczas zaplanowanych wizyt związanych z badaniem w okresie obserwacji.
- Poziom istotnych aminokwasów we krwi, z uwzględnieniem wartości określonych podczas zaplanowanych wizyt związanych z badaniem w okresie przesiewowym i wstępnym, a także podczas zaplanowanych wizyt związanych z badaniem w okresie obserwacji.
- Epizody dekompensacji metabolicznej (epizody hiperamonemii z sugestywnymi objawami, takimi jak senność, objawy żołądkowo-jelitowe i leczenie w szpitalu), z uwzględnieniem wszystkich zgromadzonych informacji na temat epizodów występujących w okresie przesiewowym i wstępnym, w okresie aktywnego leczenia, a także w okresie obserwacji.
- Długotrwałe przyjmowanie pojedynczych aminokwasów z uwzględnieniem dawek określonych podczas wizyt związanych z badaniem w okresie wstępnym, a także podczas wizyt związanych z badaniem w okresie obserwacji.
- Wskaźniki wzrostu określone w okresie retrospektywnym (obejmującym maksymalnie 3 lata przed włączeniem do badania) oraz określone podczas zaplanowanych wizyt związanych z badaniem.
- Umiejętności poznawcze z uwzględnieniem wyników oceny w okresie wstępnym, podczas wizyty wyjściowej 1 (wizyty BL 1) oraz w okresie obserwacji, 12 miesięcy po pierwszym wlewie (wizyta FU 7).
- Wskaźniki dotyczące zachowania oraz jakości życia uwarunkowanej stanem zdrowia, z uwzględnieniem ocen wykonanych podczas wizyty BL 1, w okresie obserwacji, 4,5, 7,5 oraz 12 miesięcy po pierwszym wlewie (podczas wizyt FU 2, 4, 7).
3. Indywidualna ocena medyczna
Parametry kliniczne i biologiczne oceniane jako drugorzędowe punkty końcowe będą oceniane przez komisję ds. oceny danych (DRC), w skład której będą wchodzili zewnętrzni eksperci w dziedzinie chorób metabolicznych. Członkowie komisji DRC będą oceniali, czy wystąpiła poprawa kliniczna, czy też nie, na podstawie kompletnej dokumentacji każdego pacjenta po 6 miesiącach oraz po 12 miesiącach od rozpoczęcia podawania preparatu HepaStem.
4. Bezpieczeństwo podczas badania
Ocena bezpieczeństwa pod względem:
- Stanu klinicznego (wyników badania przedmiotowego i pomiarów parametrów życiowych)
- Hemodynamiki żyły wrotnej
- Morfologii wątroby, dróg żółciowych i układu wrotnego
- Wyników badań laboratoryjnych
- Wykrycie de novo przeciwciał przeciwko antygenom zgodności tkankowej (HLA) pochodzących od dawcy przy średnim nasileniu fluorescencji (MFI) >1500 i/lub innych markerów immunologicznych
- Ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE) oraz klinicznie istotne zdarzenia niepożądane (AE) związane z preparatem HepaStem (w okresie wlewów lub obserwacji), interwencją techniczną lub leczeniem towarzyszącym. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Functional parameters: at month 3, month 9 and month 12 post first infusion day (FU visits 1, 5, 7)
2. Clinical and biochemical parameters: Efficacy up to 12 months postfirst infusion day
3. Individual medical assessment: clinical improvement will be evaluated on a complete file of each patient after 6 months and after 12 months of initiation of HepaStem administration.
4. The safety parameters will be assessed for 4 periods
- Screening Period
- Baseline period
- Active Treatment Period
Events will be evaluated according to time from catheter placement, time from the first infusion and time from the last infusion received.
- Follow-up Period
Events will be evaluated according to time from the first infusion and time from the last infusion received. |
1. Parametr czynnościowy w 3, 9 i 12 miesiącu od dnia pierwszego wlewu (podczas wizyt FU 1, 5, 7)
2. Parametry kliniczne i biochemiczne: Skuteczność w okresie do 12 miesięcy po dniu pierwszego wlewu.
3. Indywidualna ocena medyczna po 6 miesiącach oraz po 12 miesiącach
od rozpoczęcia podawania preparatu HepaStem.
4. Parametry bezpieczeństwa będą oceniane dla 4 okresów
- Okres przesiewowy
- Okres wstępny
- Okres aktywnego leczenia
Zdarzenia będą oceniane według czasu od założenia cewnika, czasu od pierwszego wlewu oraz czasu od otrzymania ostatniego wlewu.
- Okres obserwacji
Zdarzenia będą oceniane według czasu od pierwszego wlewu oraz czasu od ostatniego otrzymanego wlewu.
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 25 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 32 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
