| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A viral infection affecting the liver |
| Una infección viral que afecta el hígado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019751 |
| E.1.2 | Term | Hepatitis C virus |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004848 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
(1) Objective: To evaluate the efficacy of MK-5172 in combination with MK-8742 as assessed by the proportion of subjects achieving SVR12 (Sustained Virologic Response 12 weeks after the end of all study therapy), defined as HCV RNA <LLoQ (either TD[u] or TND) 12 weeks after the end of all study therapy.
(2) Objective: To evaluate the safety and tolerability of MK-5172 in combination with MK-8742. |
(1) Objetivo: Evaluar la eficacia de MK 5172 en combinación con MK 8742 mediante la proporción de sujetos que logren una RVS12 (respuesta virológica sostenida 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio), definida como una concentración de ARN del VHC < LIC (objetivo detectable no cuantificable [OD(nc)] u objetivo no detectable [OND]) 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio.
(2) Objetivo: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de MK 5172 en combinación con MK 8742. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
(1) Objective: To evaluate the efficacy of MK-5172 in combination with MK-8742 as assessed by the mean improvement in MELD score from baseline (Day 1) to follow-up week 12 in subjects who receive the dose of MK-5172 used in Part C.
(2) Objective: To evaluate the efficacy of MK-5172 in combination with MK-8742 as assessed by the proportion of subjects who receive the dose of MK-5172 used in Part C achieving:
-SVR4 defined as HCV RNA <25 IU/mL (either TD(u) or TND) 4 weeks after the end of all study therapy.
-SVR24 defined as HCV RNA <25 IU/mL (either TD(u) or TND) 24 weeks after the end of all study therapy.
SVR = Sustained Virologic Response |
(1) Objetivo: Evaluar la eficacia de MK 5172 en combinación con MK 8742 mediante la mejoría media de la puntuación MELD entre el momento basal (día 1) y la semana 12 de seguimiento (S12SG) en los sujetos que reciban la dosis de MK 5172 utilizada en la parte C.
(2) Objetivo: Evaluar la eficacia de MK 5172 en combinación con MK 8742 mediante la proporción de sujetos que reciban la dosis de MK 5172 utilizada en la parte C que logren:
-RVS4 (respuesta virológica sostenida 4 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio), definida como una concentración de ARN del VHC < 25 UI/ml (OD(nc) u OND) 4 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio.
-RVS24 (respuesta virológica sostenida 24 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio), definida como una concentración de ARN del VHC < 25 UI/ml (OD(nc) u OND) 24 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio.
RVS = Respuesta virológica sostenida |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time |
Merck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras con las muestras obtenidas específicamente con estos fines durante este ensayo clínico.Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores para abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos
sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar
tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y
eficaces o para garantizar que los pacientes reciban la dosis correcta del
fármaco o la vacuna adecuados en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. be ? 18 years of age on day of signing informed consent.
2. have HCV RNA (? 10,000 IU/mL in peripheral blood) at the time of screening.
3. have documented chronic HCV GT1 infection (Part C subjects may have GT4 or GT6 infection), with no evidence of non-typeable or mixed genotype) infection:
- Positive for anti-HCV antibody, HCV RNA, or any of the above HCV genotypes at least 6 months before screening, or
- Positive for anti-HCV antibody or HCV RNA at the time of screening with a liver biopsy consistent with chronic HCV infection (or a liver biopsy performed before enrollment with evidence of CHC disease, such as the presence of fibrosis)
4. have evidence of hepatic cirrhosis with a score on the Child-Pugh scale from 7 to 9 (moderate hepatic insufficiency) at the time of screening and not anticipated to receive a liver transplant within the next 36 weeks (for Arm 1 in Part A, Arm 3 in Part B and Arm 4 in Part C)
5. have no evidence of cirrhosis based on the following (only for Arm 2 in Part A):
- Liver biopsy performed within 24 months of Day 1 of this study showing absence
of cirrhosis
-Fibroscan performed within 12 months of Day 1 of this study with a result of ? 9.5 kPa
-A FibroSure® (Fibrotest®) score of ? 0.48 and Aspartate Aminotransferase to
Platelet Ratio Index (APRI) of ? 1 during Screening
In the absence of a definitive diagnosis of presence or absence of cirrhosis by the
above critieria, a liver biopsy is required. Liver biopsy results supersede the results
obtained by Fibroscan or FibroSure®
6. agree (if subject is of reproductive potential) to remain truly abstinent or use (or have their partner use) 2 acceptable methods of birth control from at least 2 weeks prior to Day 1 and continue until at least 6 months after last dose of study drug, or longer if dictated by local regulations.
If acceptable by local regulatory agencies, methods of birth control allowed in the study are: intrauterine device (IUD), diaphragm with spermicide, hormonal contraceptives (e.g., birth control pills, transdermal patch, or injectables), contraceptive sponge, female condom, male condom with spermicide, or vasectomy.
7. understand the study procedures, alternative treatments available, risks involved with the study, and voluntarily agrees to participate by giving written informed consent.
8. provide written informed consent for the trial. The subject may also provide consent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research. |
1. Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
2. Tener una concentración de ARN del VHC (? 10.000 UI/ml en sangre periférica) en el momento de selección.
3. Presentar una infección crónica documentada por el VHC GT1 (los participantes en la parte C podrán presentar una infección por GT4 o GT6), sin datos de infección por un genotipo no tipificable o mixto:
- Positividad para anticuerpos anti VHC, ARN del VHC o cualquiera de los genotipos del VHC anteriores al menos 6 meses antes de la selección, o bien
- Positividad para anticuerpos anti VHC o ARN del VHC en el momento de selección con una biopsia hepática compatible con infección crónica por el VHC (o una biopsia hepática practicada antes de la inclusión con datos de hepatitis C crónica [HCC], como la presencia de fibrosis).
4. Presentar indicios de cirrosis hepática con una puntuación en la escala de Child Pugh de entre 7 y 9 (insuficiencia hepática moderada) en el momento de selección y no tener previsto recibir un trasplante de hígado en las 36 semanas siguientes (grupo 1 en la parte A, grupo 3 en la parte B y grupo 4 en la parte C)
5. No presentar indicios de cirrosis a tenor de todo lo siguiente (únicamente en el grupo 2 en la parte A):
- Biopsia hepática practicada en los 24 meses anteriores al día 1 de este estudio que indique ausencia de cirrosis.
- Evaluación mediante Fibroscan realizada en los 12 meses anteriores al día 1 de este estudio con un resultado ? 9,5 kPa.
-Puntuación de FibroSure® (Fibrotest®) ? 0,48 y APRI ? 1 durante la selección.
6. Comprometerse (si el sujeto está en edad fértil) a mantener abstinencia real o a utilizar (o hacer que su pareja utilice) 2 métodos anticonceptivos aceptables desde al menos 2 semanas antes del día 1 y hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio o durante más tiempo cuando así lo dictaminen las normas locales.
Siempre que sean aceptables por las autoridades sanitarias locales, los métodos anticonceptivos permitidos en este estudio serán: dispositivo intrauterino (DIU), diafragma con espermicida, anticonceptivos hormonales (por ejemplo, píldora, parches transdérmicos o inyecciones), esponja anticonceptiva, preservativo femenino, preservativo masculino con espermicida y vasectomía.
7. Comprender los procedimientos del estudio, los tratamientos alternativos disponibles y los riesgos asociados al estudio y aceptar voluntariamente participar otorgando el consentimiento informado por escrito.
8.Otorgar el consentimiento informado para el ensayo. El sujeto también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de participar en las investigaciones biomédicas futuras. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. is under the age of legal consent, is mentally or legally incapacitated, has significant emotional problems at the time of pre-study screening visit or expected during the conduct of the study or has a history of a clinically significant psychiatric disorder which, in the opinion of the investigator, would interfere with the study procedures.
2. is co-infected with hepatitis B virus (e.g. HBs Ag positive) or HIV.
3. has previously received direct-acting antiviral therapy for HCV.
4. has a history of malignancy ? 5 years prior to signing informed consent except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or in situ cervical cancer or carcinoma in situ; or is under evaluation for other active or suspected malignancy.
5. has cirrhosis and liver imaging within 4 weeks prior to screening showing evidence of hepatocellular carcinoma (HCC), or is under evaluation for HCC.
Note: If liver imaging within 4 weeks of screening is not available, imaging is required during screening.
6. is taking or plans to take any of the prohibited medications listed in Section 5 of this protocol or taking herbal supplements, including but not limited, to St. John´s Wort (Hypericum perforatum) within 2 weeks of Day 1. Only silymarin (Milk Thistle, Silybum marianum) is permitted during the trial.
7. is currently participating or has participated in a study with an investigational compound within 30 days of signing informed consent and is not willing to refrain from participating in another such study during the course of this study.
8. has a clinically-relevant drug or alcohol abuse within 12 months of screening.
9. is a female and is pregnant or breast-feeding, or expecting to conceive or donate eggs from at least 2 weeks prior to Day 1 and continue throughout treatment and follow up, or longer if dictated by local regulations, or male subject who is expecting to donate sperm from at least 2 weeks prior to Day 1 and continue throughout treatment and follow up, or longer if dictated by local regulations.
10. has any of the following conditions:
- Organ transplants (including hematopoietic stem cell transplants) other than cornea and hair.
- Poor venous access that precludes routine peripheral blood sampling required for this trial.
- Subject with a history of gastric surgery (e.g., stapling, bypass) or subject with a history of malabsorption disorders (e.g., celiac sprue disease).
- Any medical condition requiring, or likely to require, chronic systemic administration of corticosteroids during the course of the trial.
11. has any condition or prestudy laboratory abnormality, or history of any illness, which, in the opinion of the investigator, might confound the results of the study or pose additional risk in administering the study drugs to the subject.
12. has a life-threatening SAE during the screening period.
13. has evidence or history of chronic hepatitis not caused by HCV, including but not limited to nonalcoholic steatohepatitis (NASH), drug-induced hepatitis, and autoimmune hepatitis.
NOTE: Subjects with history of acute non-HCV-related hepatitis, which resolved > 6 months before study entry, can be enrolled.
14. has exclusionary laboratory values as listed below (Table 4):
Note: If any of the laboratory exclusion criteria below are met, the site may have the abnormal value retested one time.
15. is or has an immediate family member (e.g., spouse, parent/legal guardian, sibling or child) who is investigational site or sponsor staff directly involved with this trial. |
1. No tengan la edad de consentimiento legal, estén incapacitados mental o legalmente, tengan problemas emocionales importantes en el momento de la visita de selección previa al estudio o puedan tenerlos previsiblemente durante la realización del estudio, o tengan antecedentes de un trastorno psiquiátrico clínicamente importante que, en opinión del investigador, pudiera interferir en los procedimientos del estudio.
2. Estén coinfectados por el virus de la hepatitis B (por ejemplo, HBsAg positivo) o el VIH.
3. Hayan recibido con anterioridad tratamiento antiviral de acción directa contra el VHC.
4.Tengan antecedentes de neoplasias malignas ? 5 años antes de firmar el consentimiento informado, salvo carcinoma basocelular o espinocelular de piel o cáncer in situ de cuello uterino debidamente tratado o carcinoma in situ, o se encuentren en evaluación por otra neoplasia maligna activa o presunta.
5. Tengan cirrosis y cuenten con un estudio de imagen hepático realizado en las 4 semanas previas a la selección con datos de carcinoma hepatocelular (CHC) o se encuentren en evaluación por CHC.
Nota: Cuando no se disponga de un estudio de imagen realizado en las 4 semanas previas a la selección, tendrá que realizarse uno durante la selección.
6. Estén tomando o tengan previsto tomar alguno de los medicamentos prohibidos indicados en la sección 5 de este protocolo o suplementos de herbolario, como por ejemplo hipérico (Hypericum perforatum), en las 2 semanas previas al día 1. Durante el ensayo solo se permitirá el uso de silimarina (cardo mariano, Silybum marianum).
7. Estén participando o hayan participado en un estudio sobre un compuesto experimental en los 30 días previos a la firma del consentimiento informado y no estén dispuestos a abstenerse de participar en otro estudio durante el transcurso de este ensayo.
8. Presenten un consumo excesivo y clínicamente importante de drogas o alcohol en los 12 meses previos a la selección.
9. Sean mujeres y estén embarazadas o en período de lactancia o que prevean concebir o donar óvulos desde al menos 2 semanas antes del día 1 y durante todo el tratamiento y seguimiento, o durante más tiempo cuando así lo establezca la normativa local, o varones que prevean donar semen desde al menos 2 semanas antes del día 1 y durante todo el tratamiento y seguimiento, o durante más tiempo cuando así lo establezca la normativa local.
10. Presenten alguna de las situaciones siguientes:
- Trasplante de órganos (incluidos los trasplantes de células madre hematopoyéticas), salvo los de córnea y cabello.
- Dificultad de acceso venoso que impida la extracción habitual de sangre periférica exigida para los fines de este ensayo.
- Antecedentes de cirugía gástrica (p. ej., reducción del estómago con grapas o derivación) o de trastornos de malabsorción (p. ej., enfermedad celíaca).
- Cualquier enfermedad que necesite o probablemente vaya a necesitar la administración sistémica crónica de corticoesteroides durante el transcurso del estudio.
11. Presenten cualquier trastorno o anomalía de laboratorio previa al estudio o antecedentes de cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, pudiera confundir los resultados del estudio o entrañar un riesgo adicional para el sujeto por la administración de los fármacos del estudio.
12. Presenten un AAG potencialmente mortal durante el período de selección.
13. Tengan datos actuales o antecedentes de hepatitis crónica no causada por el VHC, como esteatohepatitis no alcohólica (EHNH), hepatitis medicamentosa y hepatitis autoinmunitaria.
NOTA: Podrán participar los sujetos con antecedentes de hepatitis aguda no debida al VHC que se haya resuelto más de seis meses antes de la incorporación al estudio.
14. Cumplan alguno de los criterios analíticos de exclusión recogidos a continuación (tabla 4):
NOTA: Si se cumple alguno de los criterios de exclusión analíticos siguientes, el centro podrá volver a evaluar el valor anómalo en una ocasión.
15. Sean o tengan un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, progenitor o tutor legal, hermano o hijo) que forme parte del personal del centro del estudio o del promotor implicado directamente en este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint will be the proportion of CP-B subjects treated with the dose of MK-5172 used in Part C achieving SVR12 |
| El objetivo principal de eficacia será la proporción de sujetos la proporción de sujetos infectados por el VHC CP B tratados con la dosis de MK 5172 que logren una RVS12 (respuesta virológica sostenida 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| SVR12 |
| RVS12 (respuesta virológica sostenida 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. the mean improvement in MELD scores from baseline (Day1) to follow-up week 12 among CP-B subjects who achieve SVR12 with the dose of MK-5172 used in Part C.
2. the proportion of CP-B subjects treated with the dose of MK-5172 used in Part C achieving SVR4 and SVR24.
3. the proportion of CP-B subjects achieving undetectable (TND) HCV RNA levels and HCV RNA levels < LLoQ at Week 2, Week 4, and Week 12 |
1. Evaluar la la mejoría media de la puntuación MELD entre el momento basal (día 1) y la semana 12 de seguimiento (S12SG) en los sujetos que reciban la dosis de MK 5172 utilizada en la parte C.
2. Proporción de sujetos que reciban la dosis de MK 5172 utilizada en la parte C que logren RVS4 y RVS24.
3. Proporción de sujetos CP B que reciban la dosis de MK 5172 utilizada en la parte C que logren una concentración de ARN del VHC indetectable (OND) y una concentración de ARN del VHC < LIC en las semanas 2, 4 y 12. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| TW2, TW4, TW12, SVR4, SVR12, and SVR24 |
| TW2, TW4, TW12, RVS4 ,RVS12, RVS24 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Estonia |
| France |
| Ireland |
| Italy |
| Lithuania |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 26 |
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