| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| a viral infection affecting the liver |
| infezione virale che colpisce il fegato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019751 |
| E.1.2 | Term | Hepatitis C virus |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004848 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1) Objective: To evaluate the efficacy of MK-5172 in combination with MK-8742 as assessed by the proportion of subjects achieving SVR12 (Sustained Virologic Response 12 weeks after the end of all study therapy), defined as HCV RNA <LLoQ (either TD[u] or TND) 12 weeks after the end of all study therapy.
(2) Objective: To evaluate the safety and tolerability of MK-5172 in combination with MK-8742. |
1)Obiettivo: valutare l’efficacia di MK-5172 in combinazione con MK-8742, valutata in base alla percentuale di soggetti che raggiungono l’SVR12 (risposta virologica sostenuta 12 settimane dopo la conclusione di tutte le terapie dello studio), definita come HCV RNA < LLoQ (TD[u] o TND) 12 settimane dopo la conclusione di tutte le terapie dello studio.
(2)Obiettivo: valutare la sicurezza e la tollerabilità di MK-5172 in combinazione con MK-8742. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1)To evaluate the efficacy of MK-5172 in combination with MK-8742 as assessed by the mean improvement in MELD score from baseline (Day 1) to follow-up week 12 in subjects who receive the dose of MK-5172 used in Part C.
(2)To evaluate the efficacy of MK-5172 in combination with MK-8742 as assessed by the proportion of subjects who receive the dose of MK-5172 used in Part C achieving:
• SVR4 defined as HCV RNA <25 IU/mL (either TD(u) or TND) 4 weeks after the end of all study therapy.
• SVR24 defined as HCV RNA <25 IU/mL (either TD(u) or TND) 24 weeks after the end of all study therapy.
SVR = Sustained Virologic Response
(3)To evaluate the efficacy of MK-5172 in combination with MK-8742 as assessed by the proportion of CP-B subjects who receive the dose of MK-5172 used in Part C achieving undetectable (TND) HCV RNA and HCV RNA < LLoQ at Week 2, 4 and 12. |
(1)valutare l’efficacia di MK-5172 in combinazione con MK-8742,valutata in base al miglioramento medio nel punteggio del modello della patologia epatica allo stadio finale (MELD) dal basale (Giorno 1) alla sett 12 di follow-up in soggetti che assumono la dose di MK-5172 usata nella Parte C.
(2)valutare l’efficacia di MK-5172 in combinazione con MK-8742, valutata in base alla percentuale di soggetti che assumono la dose di MK-5172 usata nella Parte C e che raggiungono: •SVR4 definita come HCV RNA <25 UI/ml (TD(u) o TND) 4 sett. dopo la conclusione di tutte le terapie sperimentali. •SVR24, definita come HCV RNA <25 UI/ml (TD(u) o TND)24 sett dopo la conclusione di tutte le terapie dello studio.•SVR= risposta virologica sostenuta(3)valutare l’efficacia di MK-5172 in combinazione con MK-8742, valutata in base alla percentuale di soggetti CP-B che assumono la dose di MK-5172 usata nella Parte C e che raggiungono il target non rilevabile (TND) di HCV RNA e HCV RNA < LLoQ alle Sett 2,4e 12
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time |
| Merck condurrà una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA (estratti dal sangue) raccolti nel corso di questo studio clinico. Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell’ambito dello studio principale), e verrà condotta solo su campioni di soggetti che abbiano rilasciato apposito consenso. L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura è quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano scientificamente alla comprensione delle malattie e/o della relative terapie. L'obiettivo ultimo è quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci, e/o per garantire che i soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. be ≥18 years of age on day of signing informed consent.
2. have HCV RNA (≥ 10,000 IU/mL in peripheral blood) at the time of screening.
3. have documented chronic HCV GT1 GT4 or GT6 infection, (with no evidence of non-typeable or mixed genotype):
• Positive for anti-HCV antibody, HCV RNA, or any of the above HCV genotypes at least 6 months before screening, or
• Positive for anti-HCV antibody or HCV RNA at the time of screening with a liver biopsy consistent with chronic HCV infection (or a liver biopsy performed before enrollment with evidence of CHC disease, such as the presence of fibrosis)
4. have evidence of hepatic cirrhosis with a score on the Child-Pugh scale from 7 to 9 (moderate hepatic insufficiency) at the time of screening and not anticipated to receive a liver transplant within the next 36 weeks
5. agree (if subject is of reproductive potential) to remain truly abstinent or use (or have their partner use) 2 acceptable methods of birth control from at least 2 weeks prior to Day 1 and continue until at least 6 months after last dose of study drug, or longer if dictated by local regulations.
6. understand the study procedures, alternative treatments available, risks involved with the study, and voluntarily agrees to participate by giving written informed consent.
7. provide written informed consent for the trial. The subject may also provide consent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research. |
1.avere ≥18 anni di età alla data della firma del consenso informato.
2.avere HCV RNA (≥10.000 UI/ml nel sangue periferico) al momento dello screening.
3.presentare un’infezione cronica documentata da HCV GT1 (nella Parte C i soggetti possono avere un’infezione GT4 o GT6, con nessuna evidenza di genotipo non tipizzabile o misto):
• essere positivi all’anticorpo anti-HCV, HCV RNA o a uno dei genotipi HCV sopra citati almeno 6 mesi prima dello screening, oppure
• essere positivi all’anticorpo anti-HCV o HCV RNA al momento dello screening con una biopsia epatica compatibile con infezione cronica da HCV (oppure con una biopsia epatica eseguita prima dell’arruolamento con evidenza di CHC, come la presenza di fibrosi)
4.avere evidenza di cirrosi epatica con un punteggio sulla scala Child-Pugh da 7 a 9 (insufficienza epatica moderata) al momento dello screening e non preveda di ricevere un trapianto di fegato nelle prossime 36 settimane
5. acconsentire (se un soggetto è potenzialmente fertile)all’astinenza assoluta o all’utilizzo di (o a far utilizzare al partner) 2 metodi contraccettivi accettabili a partire da almeno 2 settimane prima del Giorno 1 e continuare per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio, o più a lungo se imposto dalle normative locali.
6.comprendere le procedure dello studio, i trattamenti alternativi disponibili, i rischi correlati allo studio e acconsentire volontariamente a partecipare fornendo il consenso informato scritto.
7.fornire il consenso informato scritto per la sperimentazione. Il soggetto può inoltre decidere di fornire il consenso per la ricerca biomedica futura. Tuttavia, il soggetto può partecipare allo studio principale senza prendere parte alla ricerca biomedica futura.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.non ha raggiunto l’età prevista dalla legge per prestare un consenso, è mentalmente o legalmente incapace, presenta importanti problemi emotivi al momento della visita di screening prima dell’inizio dello studio o ci si attendono tali problemi durante lo svolgimento dello studio, o presenta un’anamnesi di malattia psichiatrica clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con le procedure dello studio.
2.risulta coinfettato dal virus dell’epatite B (ad es., positivo all’HBsAg) o dall’HIV.
3.ha ricevuto precedentemente la terapia con farmaci antivirali ad azione diretta per l’HCV.
4.presenta un’anamnesi di tumore maligno insorto ≤5 anni prima di firmare il consenso informato, fatta eccezione per il carcinoma a cellule basali o cutaneo a cellule squamose adeguatamente trattato o cancro della cervice in situ o carcinoma in situ; oppure è in corso di valutazione per altri tumori maligni attivi o sospetti.
5.è stato sottoposto a imaging di cirrosi e fegato entro 4 settimane dallo screening che dimostra la presenza di carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC) oppure è ancora in corso di valutazione per l’HCC.
Nota: Qualora non sia stata eseguita nelle 4 settimane precedenti lo screening, l’imaging epatica sarà richiesta allo screening.
6.sta assumendo, o prevede di assumere, uno qualunque dei farmaci vietati elencati nella Sezione 5 del presente protocollo oppure sta assumendo integratori erboristici comprendenti, ma non solo, l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) entro 2 settimane dal Giorno 1. Solo la silimarina (cardo mariano, Silybum marianum) è consentita durante la sperimentazione.
7.sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio con un composto sperimentale nei 30 giorni precedenti la firma del consenso informato e non ha intenzione di interrompere la partecipazione all’altro studio durante lo svolgimento di questo.
8.presenta una storia clinicamente importante di alcolismo o dipendenza da droghe nei 12 mesi precedenti lo screening.
9.è un soggetto di sesso femminile incinta o in fase di allattamento al seno o in attesa di concepire o donare ovuli da almeno 2 settimane prima del Giorno 1 e in procinto di continuare per tutto il trattamento e il follow-up, oppure più a lungo se previsto dalle normative locali, o soggetto di sesso maschile in attesa di donare lo sperma da almeno 2 settimane prima del Giorno 1 e in procinto di continuare per tutto il trattamento e il follow-up, oppure più a lungo se previsto dalle normative locali.
10. presenta una delle seguenti condizioni:
•trapianti d’organo (inclusi trapianti di cellule staminali ematopoietiche) diversi da quello della cornea o di capelli.
•difficile accesso venoso che preclude il prelievo di sangue periferico di routine richiesto per questo studio.
•soggetto con anamnesi di chirurgia gastrica (ad es., sutura con punti metallici, bypass) oppure anamnesi di disturbi da malassorbimento (ad es., celiachia).
•qualsiasi condizione medica che richiede o potrebbe richiedere la somministrazione sistemica cronica di corticosteroidi durante il periodo dello studio.
11.presenta qualsiasi condizione o valore di laboratorio non normale pre-studio, oppure un’anamnesi di patologie che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio oppure rappresentare un ulteriore rischio nella somministrazione dei farmaci in studio al soggetto.
12.ha presentato un evento avverso grave (serious adverse event, SAE) potenzialmente fatale durante il periodo di screening.
13.mostra evidenza o anamnesi di epatite cronica non causata dall’HCV, incluse tra le altre, steatosi epatica non alcolica (nonalcoholic steatohepatitis, NASH), epatite indotta da farmaci ed epatite autoimmune.
NOTA: Possono essere arruolati i soggetti con anamnesi di epatite acuta non associata ad HCV che si è risolta >6 mesi prima dell’accesso allo studio.
14.ha valori di laboratorio per i quali non risulta includibile nello studio in base a quanto segue:
Nota: Se viene riscontrato qualcuno dei criteri di esclusione di laboratorio , il centro può richiedere di eseguire un’altra volta la valutazione del valore anomalo.
Valori di laboratorio restrittivi soggetti cirrotici (CP-B):
Emoglobina<9,5 g/dl per soggetti di entrambi i sessi
Clearance della creatinina<30 ml/min
Piastrine <30x10^3/µl
Albumina sierica<2,2 g/dl
INR >2,3
Bilirubina totale>3,0 mg/dl
HbA1c>10%
ALT>5 x ULN
AST >5 x ULN
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. is under the age of legal consent, is mentally or legally incapacitated, has significant emotional problems at the time of pre-study screening visit or expected during the conduct of the study or has a history of a clinically significant psychiatric disorder which, in the opinion of the investigator, would interfere with the study procedures.
2. is co-infected with hepatitis B virus (e.g. HBs Ag positive) or HIV.
3. has previously received direct-acting antiviral therapy for HCV.
4. has a history of malignancy ≤5 years prior to signing informed consent except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or in situ cervical cancer or carcinoma in situ; or is under evaluation for other active or suspected malignancy.
5. has cirrhosis and liver imaging within 4 weeks prior to screening showing evidence of hepatocellular carcinoma (HCC), or is under evaluation for HCC.
Note: If liver imaging within 4 weeks of screening is not available, imaging is required during screening.
6. is taking or plans to take any of the prohibited medications listed in Section 5 of this protocol or taking herbal supplements, including but not limited, to St. John’s Wort (Hypericum perforatum) within 2 weeks of Day 1. Only silymarin (Milk Thistle, Silybum marianum) is permitted during the trial.
7. is currently participating or has participated in a study with an investigational compound within 30 days of signing informed consent and is not willing to refrain from participating in another such study during the course of this study.
8. has a clinically-relevant drug or alcohol abuse within 12 months of screening.
9. is a female and is pregnant or breast-feeding, or expecting to conceive or donate eggs from at least 2 weeks prior to Day 1 and continue throughout treatment and follow up, or longer if dictated by local regulations, or male subject who is expecting to donate sperm from at least 2 weeks prior to Day 1 and continue throughout treatment and follow up, or longer if dictated by local regulations.
10. has any of the following conditions:
• Organ transplants (including hematopoietic stem cell transplants) other than cornea and hair.
• Poor venous access that precludes routine peripheral blood sampling required for this trial.
• Subject with a history of gastric surgery (e.g., stapling, bypass) or subject with a history of malabsorption disorders (e.g., celiac sprue disease).
• Any medical condition requiring, or likely to require, chronic systemic administration of corticosteroids during the course of the trial.
11. has any condition or prestudy laboratory abnormality, or history of any illness, which, in the opinion of the investigator, might confound the results of the study or pose additional risk in administering the study drugs to the subject.
12. has a life-threatening SAE during the screening period.
13. has evidence or history of chronic hepatitis not caused by HCV, including but not limited to nonalcoholic steatohepatitis (NASH), drug-induced hepatitis, and autoimmune hepatitis.
NOTE: Subjects with history of acute non-HCV-related hepatitis, which resolved > 6 months before study entry, can be enrolled.
14. has exclusionary laboratory values as listed below:
Note: If any of the laboratory exclusion criteria below are met, the site may have the abnormal value retested one time.
Exclusionary Laboratory Values
Laboratory Assessment Cirrhotic (CP-B)
Hemoglobin <9.5 g/dl for both male and female subjects
Creatinine Clearance <30 ml/min
Platelets < 30 x 10^3/μl
Serum Albumin < 2.2 g/dl
INR >2.3
Total Bilirubin > 3.0 mg/dl
HbA1c >10%
ALT >5 x ULN
AST >5 x ULN |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint will be the proportion of CP-B subjects treated with the dose of MK-5172 used in Part C achieving SVR12 |
| L’endpoint primario di efficacia è la percentuale di soggetti CP-B trattati con la dose di MK-5172 usata nella Parte C, che raggiungono l’SVR12 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary efficacy endpoints are: 1. the mean improvement in MELD scores from baseline (Day1) to follow-up week 12 among CP-B subjects who achieve SVR12 with the dose of MK-5172 used in Part C. 2. the proportion of CP-B subjects treated with the dose of MK-5172 used in Part C achieving SVR4 and SVR24. 3. the proportion of CP-B subjects achieving undetectable (TND) HCV RNA levels and HCV RNA levels < LLoQ at Week 2, Week 4, and Week 12 |
| Gli endpoint secondari di efficacia sono: 1. Miglioramento medio nei punteggi MELD dal basale (Giorno 1) alla settimana 12 di follow-up tra i soggetti CP-B che raggiungono l’SVR12 trattati con la dose di MK-5172 usata nella parte C 2. Percentuale di soggetti CP-B con la dose di MK-5172 usata nella Parte C, che raggiungono l’SVR4 ed SVR24 3. Percentuale di soggetti CP-B che raggiungono il target non rilevabile (TND) di HCV RNA e HCV RNA < LLoQ alle Settimane 2, 4 e 12 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| TW2, TW4, TW12, SVR4, SVR12 and SVR24 |
| settimane di trattamento 2, 4, 12, SVR4, SVR12 e SVR24 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Yes |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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