| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| primary or secondary hypertension |
| ipertensione primaria o secondaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High blood pressure |
| ipertensione arteriosa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036695 |
| E.1.2 | Term | Primary hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039834 |
| E.1.2 | Term | Secondary hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the antihypertensive effect of AZM compared with placebo after a randomized, double-blind, withdrawal (Withdrawal Phase). |
| Valutare l'effetto antipertensivo di AZM rispetto a placebo dopo una discontinuazione randomizzata, in doppio cieco (Fase di discontinuazione). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the antihypertensive effect of AZM compared with losartan during double-blind treatment (Double-Blind Phase).
To evaluate the safety and tolerability of AZM relative to placebo and losartan during double-blind treatment, and of AZM during a long-term, open label (OL) extension (OL Phase).
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Valutare l'effetto antipertensivo di AZM rispetto a losartan durante il trattamento randomizzato, in doppio cieco (Fase in doppio cieco).
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di AZM rispetto a placebo e losartan durante il trattamento in doppio cieco, e di AZM durante l'estensione in aperto a lungo termine (Fase OL).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
* The subject has hypertension (primary or secondary) defined as clinic seDBP ≥95th percentile (by age, gender, and height) or ≥90th percentile (by age, gender, height) if chronic renal disease, diabetes, heart failure or hypertensive target organ damage is present.
a) If currently treated: The subject has a documented historical diagnosis of hypertension AND a post-washout clinic seDBP meeting the above criteria on Day -1 (or Day 1 for subjects not participating in ABPM).
b) If currently untreated: The subject has elevated seDBP meeting the above criteria on 3 separate occasions before Randomization, including on Day -1 (or Day 1 for subjects not participating in ABPM).
* The subject is male or female and aged 6 to <18 years at Baseline and weighs at least 25 kg.
* The subject agrees to continue their previously implemented nonpharmacological life style modifications if begun prior to Screening. Note: For subjects participating in a weight loss program, the weight maintenance phase must have begun at least 30 days prior to Screening/Visit 1.
* Subjects may be renal transplant patients if time post-transplant has been greater than 6 months prior to Screening, with stable graft function (and eGFR ≥30 mL/min/1.73 m2) for at least 6 months, stable use of immunosuppressive therapy for at least 30 days prior to Screening, and documented evidence that there is no transplant renal artery stenosis.
* The subject is untreated, or willing, and in the opinion of their treating physician, can safely be withdrawn from previous antihypertensive medications for a maximum of 4 weeks (if a washout extension is required) prior to randomization. |
• Il soggetto è affetto da ipertensione (primaria o secondaria) definita come seDBP clinica ≥95esimo percentile (per età, sesso e altezza) o ≥90esimo percentile (per età, sesso, altezza) in presenza di malattia renale cronica, diabete, insufficienza cardiaca o lesione d'organo target dovuta all'ipertensione.
a) Se attualmente in trattamento: il soggetto ha una diagnosi anamnestica documentata di ipertensione E una seDBP clinica post-washout che soddisfa i suddetti criteri al Giorno -1 (o al Giorno 1 per i soggetti che non partecipano all'ABPM).
b) Se attualmente non in trattamento: il soggetto presenta seDBP elevata che soddisfa i suddetti criteri in 3 occasioni diverse prima della Randomizzazione, incluso al Giorno -1 (o al Giorno 1 per i soggetti che non partecipano all'ABPM).
• I soggetti sono di sesso maschile o femminile con un'età compresa tra 6 e 18 anni non compiuti al basale e con un peso di almeno 25 kg.
• Il soggetto accetta di continuare con le modifiche non farmacologiche dello stile di vita precedentemente adottate, se introdotte prima dello screening. Nota: per i soggetti che partecipano a un programma dimagrante, la fase di mantenimento del peso deve essere iniziata almeno 30 giorni prima dello screening/Visita 1.
• I soggetti possono essere pazienti che sono stati sottoposti a trapianto di reni se sono trascorsi oltre 6 mesi dal trapianto prima dello screening, con funzionalità stabile dell'organo trapiantato (ed eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) per almeno 6 mesi, uso stabile di terapia immunosoppressiva per almeno 30 giorni prima dello screening e assenza documentata di stenosi dell'arteria renale trapiantata.
• Il soggetto non è stato trattato, o non intende essere sottoposto a trattamento e, nell'opinione del medico curante, può essere discontinuato in sicurezza dalla somministrazione di farmaci antipertensivi precedentemente assunti per un massimo di 4 settimane (se è necessaria un'estensione di washout) prima della randomizzazione.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
*The subject has a clinic seSBP greater than 15 mm Hg and/or seDBP greater than 10 mm Hg above the 99th percentile for age, gender, and height as confirmed by the average (arithmetic mean) of 3 serial clinic seated BP measurements at Screening/Visit 1.
* The subject has a diagnosis of malignant or accelerated hypertension.
* The subject is currently treated with more than 2 antihypertensive agents.
* The subject or parent/legal guardian is not willing for the subject’s previous antihypertensive medications to be stopped.
* The subject has participated in the intensive, active weight-loss phase of a weight-loss program within 30 days prior to Screening/Visit 1.
* The subject has any of the following: severe renal impairment (eGFR <30 mL/min/1.73 m2 by the Schwartz formula); is currently undergoing dialysis treatment; renovascular disease affecting both kidneys or a solitary kidney; severe nephrotic syndrome not in remission; or serum albumin <2.5 g/dL.
* The subject has a history or clinical manifestations of severe cardiovascular, hepato-biliary, gastrointestinal, endocrine-metabolic (eg, hyperthyroidism, Cushing’s syndrome), hematologic, immunologic, genito-urinary, or psychiatric disease, cancer, and/or any conditions that would interfere with the health status of the subject through study participation, or would jeopardize study integrity in the opinion of the investigator.
* The subject is suffering from uncorrected coarctation of the aorta, or hemodynamically significant left ventricular outflow tract obstruction due to eg, aortic valvular disease, or is likely to undergo a procedure known to affect blood pressure (eg, repair of arterial anomalies) during the course of the study.
* The subject is poorly controlled diabetic defined as having a glycosylated hemoglobin value >8.5% at Screening/Visit 1.
* The subject has hyperkalemia as defined by the central laboratory’s normal reference range or any pertinent electrolyte disorders at Screening/Visit 1. |
• La seSBP del soggetto è superiore a 15 mm Hg e/o la seDBP è superiore a 10 mm Hg oltre il 99esimo percentile per età, sesso e altezza, come confermato dalla media (media aritmetica) di 3 misurazioni cliniche in serie della pressione sanguigna da seduti effettuate allo screening/Visita 1.
• Al soggetto è stata diagnosticata ipertensione maligna o accelerata.
• Il soggetto è attualmente in terapia con più di 2 agenti antipertensivi.
• Il soggetto o il genitore/tutore legale non intende interrompere i precedenti farmaci antipertensivi assunti.
• Il soggetto ha partecipato alla fase intensiva di dimagrimento attivo prevista dal programma di dimagrimento nei 30 giorni precedenti allo screening/Visita 1.
• Il soggetto presenta una delle seguenti condizioni: disfunzione renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m2 in base alla formula di Schwartz); trattamento di dialisi attualmente in corso; malattia renovascolare con interessamento di entrambi i reni o solo di un rene; sindrome nefrosica grave non in remissione; o albumina sierica <2,5 g/dl.
• Il soggetto presenta un'anamnesi o manifestazioni cliniche di malattia cardiovascolare, epato-biliare, gastrointestinale, endocrino-metabolica (ad es., ipertiroidismo, sindrome di Cushing), ematologica, immunologica, genito-urinaria o psichiatrica grave, cancro e/o qualsiasi condizione che potrebbe interferire con lo stato di salute del soggetto durante la partecipazione allo studio o che, in base all'opinione dello sperimentatore, potrebbe mettere a rischio l'integrità dello studio.
• Il soggetto soffre di coartazione dell'aorta non corretta oppure ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro significativa dal punto di vista emodinamico e dovuta, per esempio, a malattia valvolare aortica o dovrà probabilmente sottoporsi a una procedura nota per avere effetti sulla pressione sanguigna (ad es., riparazione di anomalie delle arterie) durante il corso dello studio.
• Il soggetto è affetto da diabete scarsamente controllato, definito da un valore di emoglobina glicosilata >8,5% allo screening/Visita 1.
• Il soggetto soffre di ipercalcemia, come indicato dai valori dell'intervallo di riferimento normale definiti dal laboratorio centrale o eventuali disturbi elettrolitici pertinenti allo screening/Visita 1.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from Week 6/Final Visit of the double blind (DB) Phase to Week 8/Final Visit of the Withdrawal Phase in trough clinic seated diastolic blood pressure (seDBP) between AZM and placebo. |
| modifica dei valori minimi clinici di seDBP tra AZM e placebo dalla Settimana 6/Visita finale della Fase DB alla Settimana 8/Visita finale della Fase di discontinuazione |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
* Change from Week 6/Final Visit of the DB Phase to Week 8/Final Visit of the Withdrawal Phase in trough clinic seated systolic blood pressure (seSBP) and mean arterial pressure (MAP) between AZM and placebo.
* Change from Baseline in trough clinic seDBP, seSBP, and MAP at Week 6/Final Visit for AZM and losartan.
* Percentage of subjects who achieve target BP (seDBP, seSBP, both) at Week 8/Final Visit of the Withdrawal Phase, with the target defined as <90th percentile for age, gender, and height
Safety Endpoints for this study are:
AEs, physical examination, laboratory tests, 12-lead ECG findings, vital signs, and anthropometric (height, weight, and body mass index z-scores) measurements. |
• Modifica dei valori minimi clinici di seSBP e della pressione arteriosa media (mean arterial pressure, MAP) dalla Settimana 6/Visita finale della Fase DB alla Settimana 8/Visita finale della Fase di discontinuazione.
• Modifica dal basale dei valori minimi clinici di seDBP, seSBP e MAP alla Settimana 6/Visita finale per AZM e losartan.
• Percentuale di soggetti che raggiunge una pressione sanguigna target (seDBP, seSBP o entrambe) alla Settimana 8/Visita finale della Fase di discontinuazione, in cui il valore target è definito come <90esimo percentile per età, sesso e altezza.
Gli endpoint di sicurezza per questo studio sono:
EA, esame obiettivo, test di laboratorio, risultati dell'ECG a 12 derivazioni, segni vitali e misurazioni antropometriche (punteggi z di altezza, peso e indice di massa corporea).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 6 and week 8, respectively - as described in secondary end-points |
| settimana 6 e settimana 8, rispettivamente, come descritto negli endpoint secondari |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Colombia |
| Hungary |
| Italy |
| Mexico |
| Poland |
| Puerto Rico |
| South Africa |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as the date of the last patient visit of the last patient to complete the study, or the date at which the last data point, which is required for statistical analysis is received, whichever is the latest. |
| La fine dello studio è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo paziente per completare lo studio, o la data in cui l'ultimo data point, che è richiesto per l'analisi statistica viene ottenuto, a seconda di quale sia l’ultimo |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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