Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2014-000699-24
Sponsor's Protocol Code Number:	PHRC2010-03
National Competent Authority:	France - ANSM
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Ongoing
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2015-01-07
Trial results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

France - ANSM

A.2

EudraCT number

2014-000699-24

A.3

Full title of the trial

Essai de phase 3 visant à améliorer la survie globale des LAM de l’adulte de 18 à 60 ans en comparant l’idarubicine à forte dose à la daunorubicine à l’induction, la cytarabine à haute-dose et à dose intermédiaire en consolidation et l’acide mycophénolique à la prophylaxie standard dans la prévention de la maladie du greffon contre l’hôte chez les patients allogreffés en première rémission complète après conditionnement réduit : essai Backbone Inter-Group-1 (BIG-1)

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

BIG-1

A.4.1

Sponsor's protocol code number

PHRC2010-03

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	CHU Angers-DAMR
B.1.3.4	Country	France
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Non-Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	PHRC
B.4.2	Country	France
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	CHU Angers - DAMR
B.5.2	Functional name of contact point	Oliver Schmidt
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	4 Rue Larrey
B.5.3.2	Town/ city	Angers
B.5.3.3	Post code	49933
B.5.3.4	Country	France
B.5.4	Telephone number	33241 35 60 376037
B.5.5	Fax number	33241 35 59 685968
B.5.6	E-mail	oliver.schmidt@chu-angers.fr

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	France
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	cytarabine
D.3.4	Pharmaceutical form	Solution for infusion
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No
D.IMP: 2
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Comparator
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	France
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	ciclosporine
D.3.4	Pharmaceutical form	Powder for solution for infusion
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No
D.IMP: 3
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Comparator
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	France
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	ciclosporine
D.3.4	Pharmaceutical form	Capsule, soft
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No
D.IMP: 4
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Comparator
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	France
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	methotrexate
D.3.4	Pharmaceutical form	Solution for injection
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No
D.IMP: 5
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	France
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	acide mycophénolique
D.3.4	Pharmaceutical form	Tablet
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No
D.IMP: 6
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Comparator
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	France
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	ciclosporine
D.3.4	Pharmaceutical form	Oral solution
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No
D.IMP: 7
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	No
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	vosaroxin
D.3.2	Product code	vosaroxin
D.3.4	Pharmaceutical form	Solution for infusion
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	vosaroxin
D.3.9.1	CAS number	175414-77-4
D.3.9.3	Other descriptive name	VORELOXIN (former name)
D.3.9.4	EV Substance Code	SUB76117
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg/ml milligram(s)/millilitre
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	10
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No
D.IMP: 8
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	France
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	dexamethasone
D.3.4	Pharmaceutical form	Solution for infusion
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Leucémie aiguë myéloïde

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Leucémie aiguë myéloïde

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15]

MedDRA Classification

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Objectif(s) principal(ux) :
- Pour les randomisations R1 et R2:
Survie globale à 3 ans, aussi bien pour la comparaison idarubicine versus daunorubicine à l’induction (R1), que pour la comparaison cytarabine 1,5 gr/m2 versus cytarabine 3,0 gr/m2 par bolus en post-induction (R2)

- Pour la randomisation R3:
Incidence cumulative de GvHD aiguë de grade II à IV à J100

- Pour la(les) randomisation(s) R4:
Survie sans leucémie à 18 mois

E.2.2

Secondary objectives of the trial

Pour les randomisations R1, R2 et R4 :
- Taux de rémission complète (RC) et de rémission complète avec restauration incomplète de l’hémogramme (RCp/RCi) (R1)
-Toxicité des 2 anthracyclines à l'induction (R1), des 2 doses de cytarabine en post-induction
(R2) et des nouvelles molécules thérapeutiques évaluées en phase de post-induction (R4)
- Taux de décès précoces à l’induction (R1)
- Taux de décès pendant la phase de traitement post-induction (R2 et R4)
- Incidence cumulative de rechute et de décès en première rémission complète (R1, R2, R4)
- Survie sans évènement (R1, R2, R4)
- Survie sans rechute (R1, R2, R4)
- Survie globale (R4)
Pour la randomisation R3 :
- Incidence cumulative de GvHD chroniques sévères à 1 an
- Taux de mortalité liée à la greffe à 1 an
- Incidences cumulatives de rechute à 1 an

Pour les patients de risque défavorable :
- Survie sans maladie des patients de risque défavorable à 1 an

E.2.3

Trial contains a sub-study

Yes

E.2.3.1

Full title, date and version of each sub-study and their related objectives

Evaluation de l’intérêt d’un suivi pharmacologique thérapeutique de l’idarubicine,
daunorubicine et cytarabine dans les leucémies aigues myéloïdes
Etude pharmacologique ancillaire du protocole BIG-1
Groupe GOELAMS
Etude LAM-PK

E.3

Principal inclusion criteria

Au diagnostic :

• Patients âgés d’au moins 18 ans, mais de moins de 61 ans
• Patients présentant une LAM, de novo ou secondaire à un syndrome myélodysplasique ou à un traitement anticancéreux
• Non traités antérieurement pour la LAM (sauf hydroxyurée) ou pour SMD (sauf EPO)
• État général conservé (échelle de performance ECOG ≤ 3)
• Absence d'infection sévère non contrôlée
• Absence de contre-indication cardiaque à l’utilisation des anthracyclines
• ASAT et ALAT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine totale ≤ 2 fois la LSN, créatinine < 150 µmol/L sauf si ces anomalies biologiques sont liées à la leucémie
• Recherche de mutations du gène FLT3 (FLT3-ITD ou FLT3-TKD), dans un laboratoire local ou centralisé
• Utilisation d’une méthode de contraception efficace
Pour les patients traités avec la midostaurine :
- les femmes susceptibles de procréer devront utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 5 mois après arrêt du traitement
- les hommes devront utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels, pendant la durée du traitement et jusqu’à 5 mois après l’arrêt de la midostaurine.
• Patients affiliés ou bénéficiaires d’un régime de sécurité sociale (Sécurité Sociale ou Couverture Médicale
Universelle)
• Ayant lu et compris la lettre d’information et signé le consentement éclairé

Post induction : randomisation R4-VOS pour l’association cytarabine et vosaroxine

• Patient inclus dans le protocole BIG-1
• Patient présentant une LAM en première RC ou RCp/RCi après l’induction ou une cure de rattrapage
• Patient classé dans le groupe de risque Favorable ou Intermédiaire selon la classification pronostique du protocole BIG-1
• Patient randomisé dans le bras R2-IDAC (cytarabine dose intermédiaire)
• Etat général conservé (ECOG ≤ 2)
• Créatinine ≤ 150 µmol/L, bilirubine totale ≤ 1,5 X la LSN ; ASAT et ALAT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• FEVG ≥ 40 %
• Ayant signé le consentement spécifique pour l’étude sur la vosaroxine
• Chez les femmes en âge de procréer, test de grossesse négatif dans les 8 jours précédents la R4-VOS et utilisation d’une contraception efficace pendant la durée du traitement et jusqu’à 36 jours après la dernière administration de vosaroxine. Chez les hommes, utilisation d’une contraception efficace pendant la durée du traitement et jusqu’à 96 jours après la dernière administration de vosaroxine. Concernant les autres produits, la durée de contraception après la dernière dose administrée, pour les hommes et les femmes doit être conforme aux RCP de chacun des produits.

Post induction : randomisation R4-DEX pour l’association cytarabine et dexamethasone

• Patient inclus dans le protocole BIG-1
• Patient présentant une LAM en première RC ou RCp/RCi après l’induction ou une cure de rattrapage
• Patient classé dans le groupe de risque Favorable ou Intermédiaire selon la classification pronostique du protocole BIG-1
• Patient randomisé dans le bras R2-HDAC (cytarabine forte dose)
• Etat général conservé (ECOG ≤ 2)
• Créatinine ≤ 150 µmol/L, bilirubine totale ≤ 1,5 X la LSN ; ASAT et ALAT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Ayant signé le consentement spécifique pour l’étude sur la dexamethasone

Avant allogreffe de CSH : randomisation R3 pour l’étude sur la prophylaxie de la GvHD (R3-RIC)

• Patient inclus dans le protocole BIG-1
• Patient présentant une LAM en première RC ou RCp/RCi traité dans l’essai BIG-1 et classé dans le groupe de risque intermédiaire, à savoir :
• Soit initialement favorable mais mauvais répondeurs moléculaires pour la MRD NPM1 : mutation de NPM1, sans mutation FLT3-ITD ou avec un ratio FLT3-ITD < 0,50, et MRD2 sang positive (décroissance de moins de 4 log par rapport au point initial au diagnostic).
• Soit initialement favorable mais nécessitant deux cures de chimiothérapie (un rattrapage) pour l’obtention de la première RC/RCp/RCi
• Soit autres intermédiaires d’emblée
• Absence de cancer métastatique ou évolutif, à l’exception des carcinomes cutanés basocellulaires et des carcinomes in situ du col utérin
• Patients avec un état général conservé (ECOG ≤ 3) et sans infection sévère non contrôlée
• Les femmes en âge de procréer doivent disposer d’une contraception efficace
• Patients affiliés ou bénéficiaires d’un régime de sécurité sociale (Sécurité Sociale ou Couverture Médicale Universelle).
• Patient ayant lu et compris la lettre d’information et signé le consentement éclairé

E.4

Principal exclusion criteria

Au diagnostic :

• Patients ayant une leucémie aigüe promyélocytaire (LAM3) avec soit t(15;17), soit recherche positive du transcrit PML-RARA ou une LAM rattachée au groupe CBF avec soit t(8;21), soit t(16,16) ou inv(16), soit une recherche positive des transcrits associés à ces anomalies cytogénétiques (RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11).
• Patients ayant une LAM secondaire à un syndrome myéloprolifératif antérieurement connu selon la classification OMS 2008
• Patients ayant une LAM ou une leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie (Ph1+) antérieure
• Patients atteints d'une pathologie organique ou psychiatrique sévère, présumée indépendante de la LAM et contre-indiquant le traitement, y compris l'allogreffe
• Patients qui, pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques, ne pourraient être suivis régulièrement en consultation
• Antécédent de cancer, si non contrôlé depuis au moins deux ans, à l’exception des carcinomes cutanés basocellulaires et des carcinomes in situ du col utérin
• Infection sévère non contrôlée au moment de l'inclusion
• Sérologie positive pour VIH 1 ou 2 ou HTLV 1 ou 2, ou infection virale active à VHB ou à VHC
• Femme enceinte (bêta HCG positives) ou en cours d'allaitement
• Patient incapable majeur, sous tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice
• Patient sous Aide Médicale d’Etat

• Post induction : randomisation R4-VOS pour l’association cytarabine et vosaroxine

• Patient classé dans le groupe de risque défavorable selon la classification du protocole BIG-1
• Non obtention d’une rémission complète (RC, RCp/RCi) après l’induction et/ou le rattrapage
• Patient randomisé dans le bras R2-HDAC (cytarabine forte dose)
• Test de grossesse positif (contrôlé dans les 8 jours avant randomisation)
• Infection sévère non contrôlée telle que sepsis, ou syndrome de défaillance multiviscérale, fièvre non contrôlée
• Infection fongique documentée et non contrôlée (sang et cultures positifs)
• Antécédent d’infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral (AVC), ou accident ischémique transitoire (AIT) dans les 3 mois avant la randomisation
• Patient sous hémodialyse (HD) ou dialyse péritonéale (DP)

• Post induction : randomisation R4-DEX pour l’association cytarabine et dexamethasone

• Patient classé dans le groupe de risque défavorable selon la classification du protocole BIG-1
• Non obtention d’une rémission complète (RC, RCp/RCi) après l’induction et/ou le rattrapage
• Parient randomisé dans le bras R2-IDAC (cytarabine dose intermédiaire)
• Infection sévère non contrôlée telle que sepsis, ou syndrome de défaillance multiviscérale, fièvre non contrôlée
• Infection fongique documentée et non contrôlée (sang et cultures positifs)
• Antécédent d’infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral (AVC), ou accident ischémique transitoire (AIT) dans les 3 mois avant la randomisation
• Patient sous hémodialyse (HD) ou dialyse péritonéale (DP)
• Toute condition sévère et non contrôlée incluant diabète, hypertension artérielle, ulcère gastrique, troubles psychiatriques, myasthénie ou glaucome

• Avant allogreffe de CSH : randomisation R3 pour l’étude sur la prophylaxie de la GvHD, R3-RIC

• Non obtention d’une rémission complète (RC, RCp/RCi) après l’induction et/ou le rattrapage
• Patient présentant une LAM en première RC ou RCp/RCi traité dans l’essai BIG-1 et classé soit dans le groupe de risque favorable, soit dans le groupe de risque défavorable
• Patients atteints d'une pathologie organique ou psychiatrique sévère, présumée indépendante de la LAM et contre-indiquant l'allogreffe
• Patients qui, pour des raisons familiales, sociales ou géographiques, ne souhaitent pas être suivis régulièrement en consultation
• Infection sévère non contrôlée au moment de l'inclusion
• Sérologie positive pour le VIH 1 ou 2 ou HTLV1 ou 2, ou infection virale active à VHB ou à VHC
• Femme enceinte (bêta HCG positives) ou en cours d'allaitement
• Patient incapable majeur, sous tutelle, curatelle, ou sauvegarde de justice
• Patient sous aide médicale d’état (AME)

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Pour les randomisations R1 et R2 :
Le critère de jugement principal sera la comparaison du taux de survie globale (OS) évalué à 3 ans en fonction du traitement considéré (idarubicine vs. daunorubicine pour la randomisation 1, et cytarabine forte dose unitaire à 3,0 gr/m2 vs. cytarabine dose intermédiaire unitaire à 1,5 g/m2 pour la randomisation n°2).

Pour la randomisation R3 :
Le critère de jugement principal sera l’incidence cumulative de GvHD aiguë de grade II à IV à J100, comparée en fonction du traitement de prophylaxie de la GVH considéré (schéma standard ou association acide mycophénolique-ciclosporine)

Pour la randomisation R4 :
Le critère de jugement principal sera la LFS à 18 mois, comparé selon le traitement considéré.

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

survie globale à 3 ans pour R1 et R2 ; incidence cumulative de GvHD aiguë de grade II à IV à J100 pour la randomisation R3 ; LFS à 18 mois pour R4

E.5.2

Secondary end point(s)

• Pour les randomisations R1 et R2 :
- Taux de rémission complète (RC) et de rémission complète avec restauration incomplète de l’hémogramme (RCp/ RCi)
- Survie sans évènement
- Incidence cumulative de rechute et de décès en première rémission complète,
- Survie sans rechute
-Toxicité comparative des deux anthracyclines à l'induction, et des deux doses de cytarabine en consolidation.
- Taux de décès précoces à l’induction
- Taux de décès pendant les consolidations
- Taux d'allogreffe en RC1 chez les patients éligibles
- Impact de R1 et R2 chez les patients allogreffés et chez les patients non-allogreffés
- Étude des facteurs de pronostic : marqueurs moléculaires, pourcentage de blastes à J15, maladie résiduelle

• Pour la randomisation R3 :
- Incidence cumulative de GVH chroniques sévères à 1 an
- Mortalité liée à la greffe
- Incidence cumulative de décès en première rémission et de rechute
- Taux de survie globale

• Survie globale des patients de risque défavorable avec indications étendues d’allogreffe et modalités de conditionnement adaptées (chimiothérapie séquentielle et conditionnement atténué)

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

Yes

E.6.3

Therapy

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

Yes

E.6.7

Pharmacodynamic

Yes

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

Yes

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

Yes

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

E.8.1.5

Parallel group

Yes

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

Yes

E.8.2.2

Placebo

E.8.2.3

Other

E.8.2.4

Number of treatment arms in the trial

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

Yes

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

LVLS

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

F.1.1.1

In Utero

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

F.1.1.5

Children (2-11years)

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

F.1.2

Adults (18-64 years)

Yes

F.1.2.1

Number of subjects for this age range:

3000

F.1.3

Elderly (>=65 years)

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

Yes

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

Yes

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

3100

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

None

Aucun

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2014-10-02

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2014-07-17

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Ongoing

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
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