Clinical Trial Results:
A PHASE II STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, EFFICACY AND PHARMACOKINETICS OF INTRAVENOUS ASCENDING DOSES OF IDES IN KIDNEY TRANSPLANTATION
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Summary
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EudraCT number |
2014-000712-34 |
Trial protocol |
SE |
Global end of trial date |
13 Oct 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
28 Oct 2017
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First version publication date |
28 Oct 2017
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
13-HMedIdeS-03
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02475551 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Hansa Medical AB
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Sponsor organisation address |
Scheelevägen 22, Lund, Sweden, 22007
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Public contact |
Hansa Medical AB, Hansa Medical AB, +46 768581506,
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Scientific contact |
Hansa Medical AB, Hansa Medical AB, +46 768581506,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
22 Nov 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
13 Oct 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 Oct 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To study the safety and tolerability of IdeS in renal transplantation
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Protection of trial subjects |
To secure the safety of the patients, a cautious approach was chosen, employing staggered dosing with at least 7 days between patients within a dose group and at least 14 days between dosing of the
first patient in a higher dose group and dosing of the last patient in the previous dose group. The requirement for staggered dosing within dose groups was removed (in protocol amendment 3) when
a sufficient amount of safety data was available to assess that it was no longer necessary. In addition, increase to a higher dose group was controlled by the DMC that evaluated all safety data
prior to each dose escalation.
No placebo group was included in the study since it could not be ethically justified to randomise patients with DSAs to placebo treatment. The presence of DSAs is a contraindication to transplantation due to the high risk of hyperacute and acute AMR.
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Background therapy |
Induction therapy was given according to clinical practice at each site. If anti-thymocyte globulin (ATG) was indicated, ATGAM® (equine ATG [eATG]) was given since rabbit ATG (rATG) is cleaved by IdeS. In addition to the medication that was administered as standard of care of kidney transplant patients, the following medication was required according to protocol: Premedication: In order to prevent an anaphylactic reaction due to infusion of a biological IMP, the patients received premedication with methylprednisolone sodium succinate (Solu-Medrol®) 250 mg i.v. and 10 mg oral loratadine before each IdeS infusion. Prophylactic Antibiotics: All patients received 1 g phenoxymethylpenicillin (Kåvepenin) once daily (OD) from the start of IdeS treatment until recovery of serum IgG level (>3 g/L) as antibiotic prophylaxis to prevent opportunistic infections due to low IgG levels. Standard of Care Medication The medication administered as standard of care of kidney transplant patients at the sites included; Prophylactic Antibiotics, Prophylaxis of Pneumocystis jirovecii, Viral Prophylaxis and Surveillance, and maintenance immunosuppression. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Jun 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 10
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Worldwide total number of subjects |
10
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EEA total number of subjects |
10
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
8
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From 65 to 84 years |
2
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted at 2 sites (departments of transplant surgery) in Sweden. | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Screening of a patient could take place up to 28 days before first dosing on study day 0. If the patient met all inclusion and no exclusion criteria and was not dosed with IdeS within 28 days, for example because the patient did not receive an organ offer within this time frame, the patient could be re-screened. 12 patients screened , 10 enrolled. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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First dose group | |||||||||
Arm description |
Patients in the first dose group received one intravenous (i.v.) dose of 0.25 mg/kg IdeS over 15 minutes. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
HMED-IdeS
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
One intravenous (i.v.) dose of 0.25 mg/kg over 15 minutes.
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Arm title
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Second dose group | |||||||||
Arm description |
The second dose group received one dose of 0.50 mg/kg after evaluation of the safety and efficacy in the first group. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
HMED-IdeS
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
One intravenous (i.v.) dose of 0.50 mg/kg ideS over 15 minutes.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall trial
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
First dose group
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Reporting group description |
Patients in the first dose group received one intravenous (i.v.) dose of 0.25 mg/kg IdeS over 15 minutes. | ||
Reporting group title |
Second dose group
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Reporting group description |
The second dose group received one dose of 0.50 mg/kg after evaluation of the safety and efficacy in the first group. | ||
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End point title |
Safety parameters [1] | |||||||||
End point description |
Number of adverse events reported in each treatment group.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From day -1 and throughout the study including the follow-up period until day 180 ± 7 days
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical analysis were performed in this study. All endpoints were presented using descriptive statistics, individual patient listings and graphs. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Efficacy defined as the IdeS dosing scheme resulting in HLA antibody levels acceptable for transplantation within 24 hours from dosing | |||||||||
End point description |
Number of patients with HLA antibody levels acceptable for transplantation within 24 hours from dosing with IdeS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within 24 hours from dosing with HMED-IdeS
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Reduction of PRA levels in cytotoxic sera screen after IdeS treatment | |||||||||
End point description |
Number of patients who had a reduction of PRA levels up to 24 hours after dosing with IdeS. Data available only for 6 patients.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within 24 hours from dosing with IdeS
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Result in FACS and cytotoxic crossmatch test after IdeS treatment | |||||||||
End point description |
Number of subjects crossmatch negative after IdeS treatment. Data available for 7 subjects as 3 missing post dose FACS and CDC CXM.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Post IdeS treatment (between 2 and 24 hours)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Pharmacokinetic (PK) profile of IdeS, Cmax: peak drug concentration | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 24 hours after dosing with IdeS
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Immunogenicity of IdeS by measuring anti-drug antibodies | ||||||||||||
End point description |
The overall average (SD) level of anti-IdeS IgG (ADA), ImmunoCAP (mg/L) at day 180.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 180
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Kidney function in patients who were transplanted | |||||||||
End point description |
Number of subjects having functioning kidney, assessed by serum creatinine, eGFR and kidney biopsy at day 180.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 180
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Pharmacokinetic (PK) profile of IdeS, Tmax: time to maximum serum concentration | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 24 hours post dosing of IdeS
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Pharmacokinetic (PK) profile of IdeS, AUC: area under the plasma concentration-time curve | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From time 0 to infinity.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Pharmacokinetic (PK) profile of IdeS, t½: terminal half-life | ||||||||||||
End point description |
Harmonic mean reported for t½ rather than arithmetic mean
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During terminal phase of elimination.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Pharmacokinetic (PK) profile of IdeS, Clearance | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to day 21.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Pharmacokinetic (PK) profile of IdeS, Vss: volume of distribution at steady state | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to day 21.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Pharmacokinetic (PK) profile of IdeS, Vz: apparent volume of distribution | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to day 21.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to recovery of total serum IgG | ||||||||||||
End point description |
Time to 80% recovery of Immunoglobulin G
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to day 180
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to recovery of total HLA-antibody | ||||||||||||
End point description |
Time to 80% recovery of SAB-HLA
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to day 180
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Pharmacodynamic (PD) profile of IdeS (cleavage of IgG) | ||||||||||||
End point description |
Mean IgG cleavage scores at 24 hours post dosing with IdeS.
Summary of IgG cleavage scores:
0 = No intact IgG, scIgG or F(ab)2.
1 = F(ab)2.
2 = Mix of scIgG and F(ab)2.
3 = Only scIgG.
4 = Mix of intact IgG and scIgG.
5 = Only intact IgG.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 hours post dosing with IdeS
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From day -1 and throughout the study including the follow-up period until day 180 ± 7 days
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
0.25 mg/kg
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Reporting group description |
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Reporting group title |
0.50 mg/kg
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Dec 2014 |
Amendment 1, dated 26 Sep 2014
•Inclusion criterion number 3 was changed to allow inclusion of patients who were more highly sensitised. This was done because preliminary data from an ongoing phase II study showed high efficacy also on highly sensitised patients and one patient in that study had been transplanted with a good result.
•Results in cytotoxic cross-match test were added to the secondary endpoints.
• P-alkaline phosphatase (ALP) was added to the clinical chemistry variables since this variable was also required for safety evaluation.
• It was clarified that treatment with IdeS should be performed the day before transplantation for patients with a living donor and on the day of transplantation for patients with a deceased donor.
• The sampling time points for cross-match tests after IdeS administration were clarified.
• The time points for kidney biopsies were changed and it was clarified that patients who did not undergo transplantation would not have biopsies taken.
• The causality rating for AEs was changed to be consistent with the safety plan.
• The procedures for SAE and SUSAR reporting were changed to be consistent with the safety management plan.
• The principal investigator at Uppsala University Hospital was changed.
• One more site (Karolinska University Hospital) was added. |
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14 Nov 2015 |
Amendment 3, dated 20 Oct 2015
• Staggered dosing within dose groups removed .
• Number of additional patients that could be included in each dose group increased from 2 to 6 additional patients (i.e. total 2-8 patients).
• Clarified on signature page of protocol that principal investigator at Uppsala University Hospital was the coordinating investigator for study.
• Known horse allergy added as an exclusion criterion.
• Requirement for a negative cross-match test before transplantation was removed.
• Screening window increased to include day 0, i.e. including the day of IdeS administration.
• Flow charts were updated to specify that day 0 was the day of IdeS dosing and to clarify when pre-dose sampling was to be performed.
• In the flow chart clarified that the pregnancy test did not have to be repeated pre-dose if the pregnancy test at screening had been performed within the last 24 hours prior to dosing.
• Clarified viral surveillance (BK, EBV, and CVM) would be performed.
• Previous virology screening (for HIV and hepatitis B and C) accepted if performed within 36 months prior to IdeS administration instead of only 6 months.
• P-creatinine was added to the table describing the DMC safety data package
• Complement function variables would not be evaluated for clinical significance at each time point.
• Phenoxymethylpenicillin changed to 1 g OD instead of 1 g three times daily. Valaciclovir 500 mg three times daily was changed to valganciclovir 450 mg daily.
• Clarified that induction therapy would be given according to clinical practice.
• Additional time points added in the flow chart for analysis of SAB-C1q
• Complement function screening C3dg was removed
• Evaluation of causal relationship between SAEs and other medications apart from the IMP omitted
• Patients could be re-screened if IdeS had not been given within 28 days from first screening
• Info regarding Investigators from Karolinska University Hospital added |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
