| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER-2 positive, resectable gastric cancer |
| Cancer gastrique résécable HER2 positif |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Her-2 positive, resectable gastric cancer |
| Cancer gastrique résécable HER2 positif |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066896 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive gastric cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To increase the major pathological response rate (< 10% vital tumor cells) to neoadjuvant treatment by integrating both trastuzumab and pertuzumab into perioperative chemotherapy for HER-2 positive, resectable gastric cancer. |
| Accroître le taux de réponse pathologique majeure (< 10 % de cellules tumorales résiduelles) au traitement néoadjuvant en ajoutant à la fois du trastuzumab et du pertuzumab à la chimiothérapie péri-opératoire pour le cancer gastrique résécable HER2 positif. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Registration
In Europe, before activation of a site, the institution needs to make a choice between:
Assessment of the HER-2 status of all potentially eligible patients in the central lab OR Assessment of the HER-2 status by IHC in the local lab and mandatory confirmation of the HER-2 positive result in the central lab.
In Korea, all patients are screened locally. Material from patients with a positive HER-2 status has to be sent to the central lab for confirmation.
If a European site selects option a) FFPE blocks or 20x 3-5 µm unstained paraffin sections from all potentially eligible patients must be sent for central assessment of the HER-2 status. If a European site selects option b) and performs local assessment of the HER-2 status by IHC, FFPE blocks or 20x3-5 µm unstained paraffin sections from patients with HER-2 IHC status 1+, 2+ or 3+ must be sent for confirmation to the central lab.
Korean sites are requested to send only FFPE blocks or 20x3-5 µm unstained paraffin sections from HER-2 positive patients if 3+ by IHC or 2+ by IHC and ISH positive by local assessment.
♦ All patients (HER-2 positive and negative) should be registered in the trial as soon as possible after written informed consent for screening according to ICH/GCP, and national/local regulations.
♦ Histologically proven, gastric or GE-junction adenocarcinoma (Siewert I-III, see Appendix J)
♦ Absence of distant metastases on CT scan of thorax and abdomen
♦ Patient medically fit for gastrectomy/oesophagectomy as decided by the investigator
♦ Age ≥ 18 years
♦ WHO performance status 0 – 1
♦ HER2 status
♦ For European patients if site chooses option (b): Availability of local HER-2 IHC test results
♦ For Korean patients: Availability of local HER-2 IHC+/- ISH test results
♦ Availability of the paraffin block or sufficient (ideally 20 slides, but exceptionally minimum 15 slides is acceptable) unstained paraffin sections from the diagnostic endoscopic biopsies for centralized HER-2 assessment/confirmation.
Randomization
♦ HER-2 overexpression, as determined by central testing using immunohistochemistry (IHC 3+) or the combination of IHC 2+ and HER-2 FISH positive (please see pathology guidelines).
♦ Amenable to gastrectomy/oesophagectomy with curative intent as confirmed by a multidisciplinary team discussion
♦ UICC tumor stage Ib to III, as defined by CT (CT should be assessed within 35 days prior to start of treatment). Endosonography (EUS) is recommended, but not mandatory. EUS should especially be considered to distinguish T1 and T2 tumors and to evaluate local resectability. (In case of conflicting results of CT and endoscopic ultrasound, the final decision on which finding the staging is based should be taken by the multidisciplinary team, please refer to chapter 6.3.1 for reporting).
♦ The cardiac ejection fraction (LVEF), as determined by echocardiography, MUGA or cardiac MRI should be at least 55% (assessed within 14 days prior to randomization).
♦ Adequate organ function (assessed within 7 days prior to randomization):
♦ White blood cell count (WBC) > 3 x 109/L
♦ Absolute neutrophil count (ANC) > 1.5 x 109/L
♦ Platelets ≥ 100 x 109/L
♦ Hemoglobin ≥ 9 g/dL
♦ Estimated glomerular filtration rate (eGFR) according to MDRD (see Appendix G) should be > 60 ml/min
♦ Total bilirubin within normal limits (if the patient has documented Gilbert’s disease ≤ 1.5 × ULN or direct bilirubin ≤ ULN)
♦ Aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) ≤ 2.5 × ULN
♦ Absence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial
♦ For women who are not postmenopausal (> 12 months of non-therapy induced amenorrhea) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus): agreement to remain abstinent or use single or combined contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 7 months after the last treatment dose
♦ For men: agreement to remain abstinent or use a condom plus an additional contraceptive method that together result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 7 months after the last dose of study treatment. Abstinence is only acceptable if it is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g. calendar, ovulation, symptothermal, or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods for contraception.
♦ For all female patients who are not confirmed postmenopausal (> 12 months of non-therapy induced amenorrhea) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus) a negative serum pregnancy test (β-human chorionic gonadotropin [β-hCG]) result should be available before randomization and within 7 days from treatment start should be performed. |
Inscrip
Europe, avant acti d’un centre, institu doit choisir entre :
Éval statut HER2 de ts les patients potentment éligibles ds le lab central ;ou Éval statut HER2 par IHC ds lab local et confir oblig résultat HER2 + ds lab central.
Corée du Sud, ts les patients sont dépistés local. Echantillons des patients avec statut HER2 + doivent être envoyés au lab central pr confir.
Si centre européen choisit option a), blocs FFPE ou 20 coupes 3-5 µm incluses en paraffine non colorées de ts les patients potentmt éligibles doivent être envoyés pr réaliser éval centrale statut HER2. Si centre européen choisit option b) et réalise éval locale du statut HER2 par IHC, blocs FFPE ou 20 coupes 3-5 µm incluses en paraffine non colorées des patients avec statut HER2 par IHC de 1+, 2+ ou 3+ doivent être envoyés pour confir au lab central.
Centres coréens doivent envoyer blocs FFPE ou 20 coupes 3-5 µm incluses en paraffine non colorées uniquemt pr les patients HER2 + dont le score est 3+ par IHC ou 2+ par IHC et + par ISH lors de éval locale.
•Ts les patients (HER2 + et nég) doivent être enregistrés à l’étude dès que possible après signa du formu de consentmt éclairé pr dépistage conformmnt aux BPC-ICH et aux réglementations natio/locales.
•Adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique histo prouvé (Siewert I-III)
•Abs de métastases à distance lors tomodensitométrie du thorax et abdomen
•Patient médicalemt apte pr gastrectomie/œsophagectomie selon jugemt investigateur
•Âge ≥ 18 ans
•Indice de perfo OMS 0-1
•Statut HER2
•Pr patients européens, si centre choisit option (b) : dispo des résultats de l’analyse locale statut HER2 par IHC
•Pr patients coréens : dispo des résultats de l’analyse locale statut HER2 + par IHC / nég par ISH
•Dispo bloc paraffiné ou suffisa coupes incluses en paraffine non colorées (idéal 20 lames mais, exceptio, un min de 15 lames acceptable) provenant de biopsie endoscopique réalisée lors du diagnostic, pr éval/confir centralisée statut HER2.
Rando
•Surexpres HER2 déterminée par test central par immunohistochimie (IHC 3+) ou par combi statut HER2 par IHC 2+ et + par FISH (veuillez vs reporter aux directives de pathologies).
•Aptes à avoir gastrectomie/œsophagectomie à visée curative, confirmé par discu équipe multidisci
•Stade tumeur Ib à III selon classify UICC, défini par TDM (TDM doit être évaluée ds les 35 jrs précédant début traitement). EUS recommandée mais pas oblig. EUS doit en particulier être envisagée pr distinguer tumeurs T1 et T2 et évaluer résécabilité locale. (En cas de résultats contradictoires de TDM et examen endoscopique par ultrasons, décision finale quant à la définit stade tumeur doit être prise par équipe multidisci).
•FEVG, déterminée par échocardiographie, scan MUGA ou IRM cardiaque, doit être d’au moins 55 % (évaluée ds les 14 jrs précédant rando).
•Fonction adéquate des organes (évaluée dans les 7 jrs précédant rando) :
•Numération des globules blancs > 3 × 109/L
•Numération absolue des neutrophiles > 1,5 × 109/L
•Plaquettes > 100 × 109/L
•Hémoglobine ≥ 9 g/dL
•DFGe selon la formule MDRD doit être > 60 ml/min
•Bilirubine totale comprise dans les limites normales (en cas de maladie de Gilbert documentée, ≤ 1,5 × LSN ou bilirubine directe ≤ LSN)
•Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN
•Absence de toute circonstance psychologique, familiale, sociale ou géographique représentant une entrave potentielle au respect du protocole de l’étude et du calendrier de suivi ; de telles circonstances doivent être abordées avec le patient avant son inscription à l’essai.
•Pour les femmes qui ne sont pas ménopausées (> 12 mois d’aménorrhée non induite par un traitement) ou chirurgicalement stériles (absence d’ovaires et/ou d’utérus) : accord pour rester abstinent ou utiliser un moyen de contraception, seul ou combiné, dont le taux d’échec est < 1 % par an pendant la durée du traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement
•Pour les hommes : accord pour rester abstinent ou utiliser un préservatif et un autre moyen de contraception qui, ensemble, ont un taux d’échec < 1 % par an pendant la durée du traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement. L’abstinence est acceptable uniquement si elle correspond au mode de vie préféré et habituel du patient. L’abstinence périodique (par ex., méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou de la phase post-ovulation) et le retrait ne sont pas des moyens de contraception acceptables.
•Pour toutes les patientes dont la ménopause (> 12 mois d’aménorrhée non induite par un traitement) ou la stérilité chirurgicale (absence d’ovaires et/ou d’utérus) n’est pas confirmée, le résultat négatif d’un test de grossesse sérique (sous-unité β de la gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG]) doit être disponible avant la randomisation et dans les 7 jours précédant le début du traitement. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
♦prior chemo- or antibody therapy
♦history of significant cardiac disease defined as:
♦ Symptomatic CHF (NYHA classes II-IV, see Appendix D)
♦ High-risk uncontrolled arrhythmias, i.e. atrial tachycardia with a heart rate > 100/min at rest, significant ventricular arrhythmia (ventricular tachycardia) or higher-grade AV-block (second degree AV-block Type 2 [Mobitz 2] or third degree AV-block)
♦ History of myocardial infarction within 6 months prior to randomization
♦ Clinically significant valvular heart disease
♦ Angina pectoris requiring anti-anginal treatment
♦current uncontrolled hypertension (persistent systolic > 180 mmHg and/or diastolic > 100 mmHg)
♦known hypersensitivity to the components of trastuzumab, pertuzumab, cisplatin, 5-FU or capecitabine
♦known dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency
♦ongoing or concomitant use of the antiviral drug sorivudine or its chemically related analogs, such as brivudine
♦chronic treatment with high-dose intravenous corticosteroids
♦ Investigator and patient have to agree to replace any oral anticoagulations by subcutaneous administration of low-molecular weight heparin (LMWH) in equivalent doses before treatment start, or if on oral anticoagulations and unwilling to switch to LMWH, patients have to be treated with mandatory 5-FU i.v. instead of capecitabine.
♦previous malignancy within the last 5 years, with the exception of adequately treated cervical carcinoma in situ, localized non-melanoma skin cancer, or other curatively treated cancer without impact on the patient’s overall prognosis according to the judgment of the investigator.
♦ Female patients should not be breast feeding. |
• Par d’antécédent de chimiothérapie ou de traitement à base d’anticorps
• Pas d’antécédent de maladie cardiaque significative, définie comme suit :
• ICC symptomatique (classe II-IV selon la classification de la NYHA)
• Arythmies non contrôlées à haut risque, c’est-à-dire tachycardie auriculaire avec un rythme cardiaque > 100/min au repos, arythmie ventriculaire significative (tachycardie ventriculaire) ou bloc AV de grade supérieur (bloc AV du 2ème degré Type 2 [Mobitz 2] ou bloc AV du 3ème degré)
• Antécédents d’infarctus du myocarde moins de 6 mois avant la randomisation
• Cardiopathie valvulaire cliniquement significative
• Angine de poitrine nécessitant un traitement contre l’angine de poitrine
• Absence d’hypertension non contrôlée actuelle (tension artérielle persistante > 180 mmHg et/ou diastolique > 100 mmHg)
• Pas d’hypersensibilité connue aux composants du trastuzumab, du pertuzumab, du cisplatine, du 5-FU ou de la capécitabine
• Pas de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) connu
• Pas de traitement en cours ou concomitant par l’antiviral sorivudine ou ses analogues chimiquement associés, tels que la brivudine
• Pas de traitement chronique par corticostéroïdes intraveineux à forte dose
• L’investigateur et le patient doivent convenir du remplacement de tout anticoagulant oral par une administration sous-cutanée d’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à dose équivalente avant le début du traitement ou, en cas de traitement par anticoagulant oral et de refus de son remplacement par des HBPM, les patients doivent être obligatoirement traités par 5-FU, administré par voie intraveineuse, au lieu de la capécitabine.
• Pas de tumeur maligne antérieure au cours des 5 dernières années, à l’exception du carcinome in situ du col de l’utérus correctement traité, du cancer de la peau localisé sans présence de mélanome ou d’autre cancer traité de manière curative sans impact sur le pronostic global du patient selon le jugement de l’investigateur.
•Les femmes ne doivent pas allaiter. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the phase II study is the major pathological response rate (< 10% vital tumor cells). |
| Le critère d’évaluation principal est le taux de réponse pathologique majeure (< 10 % de cellules tumorales résiduelles résiduelles). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Post surgery.
The analysis of the primary endpoint will occur:
1. 30 days after all patients have undergone surgery
2. the trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. the database has been fully cleaned and frozen for the analysis |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1 - R0 resection rate
2 -Pathological complete response
3 - Locoregional failure
4 - Distant failure
5 - Progression-free survival
6 - Recurrence-free-survival
7 - Overall survival
8 - Adverse event assessment according to CTCAE v 4.0
|
1- Taux de résection R0
2- Réponse pathologique complète
3- Échec locorégional
4- Échec à distance
5- Survie sans progression
6- Survie sans récidive
7- Survie globale
8- Évaluation des événements indésirables conformément aux critères CTCAE version 4.0 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 & 2 - Post Surgery
3, 4, 5 & 6 - Tumor evaluations will be done at end of neoadjuvant treatment and every 6 months since surgery for the first 2 years and every 12 months for the subsequent 3 years (thus for at least 5 years).
5 & 6 - Both rates at 3 years will be displayed by treatment arm together with their 95% confidence interval. the 3-year cumulative incidence rates of locoregional failures and distant failures will be calculated together with their 95% confidence intervals.
7 - Patients will be followed up for at least 5 years following randomization or until death.
8 - AEs will be collected until 30 days after end of treatment and during follow-up (as specified in protocol treatment) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Elderly Minimal Dataset Comprehensive Geriatric Assessment for patients ≥ 70 years of age at 28 days after end of treatment. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 59 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Norway |
| Portugal |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
2. All patients have been followed up for at least 5 years from randomization
3. The database has been fully cleaned and frozen for the analysis of secondary endpoints.
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|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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