| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER-2 positive, resectable gastric cancer |
| peril carcinoma gastrico HER-2 positivo |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Medical condition in easily understood language (up to 200 characters)(Condizione clinica in un linguaggio facilmente comprensibile, in inglese): HER-2 positive, resectable gastric cancer |
| Condizione clinica in un linguaggio facilmente comprensibile: peril carcinoma gastrico HER-2 positivo |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066896 |
| E.1.2 | Term | HER2 positive gastric cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To increase the major pathological response rate
(< 10% vital tumor cells) to neoadjuvant treatment by integrating both trastuzumab and pertuzumab into perioperative chemotherapy for HER-2 positive. resectable gastric cancer. |
Aumentare il tasso di risposta patologica maggiore (<10% di cellule tumorali vitali) al trattamento
neoadiuvante integrando trastuzumab e pertuzumab nella chemioterapia peri-operatoria peril carcinoma gastrico HER-2 positivo
resecabile. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Registration
Assessment of the HER-2 status of all potentially eligible patients in the central lab OR Assessment of the HER-2 status by IHC in the local lab and mandatory confirmation of the HER-2 positive result in the central lab.
If a European site selects option a) FFPE blocks or 20x 3-5 11m unstained paraffin sections from all potentially eligible patients must be sent for central assessment of the HER-2 status. If a European site selects option b) and performs local assessment of the HER-2 status by IHC, FFPE blocks or 20x3-5 11m unstained paraffin sections from patients with HER-2 IHC status 1+, 2+ or 3+ must be sent for confirmation to the central lab.
• All patients (HER-2 positive and negative) should be registered in the trial as soon as possible after signing PISIC.
• Histologically proven, gastric or GE-junction adenocarcinoma
• Absence of distant metastases on CT scan of thorax and abdomen
+ Patient medically fit for gastrectomy/oesophagectomy
+ Age ~ 18 years
• WHO performance status 0 - 1
+ HER2 status
• For European patients if site chooses option (b): Availability of local HER-2 IHC test results
• Availability of the paraffin block
HER-2 assessmenVconfirmation.
Randomization
+ HER-2 overexpression, as determined by central testing using immunohistochemistry (IHC 3+) or the combination of IHC 2+ and HER- 2 FISH positive (please see pathology guidelines).
+ Amenable to gastrectomy/oesophagectomy with curative intent as confirmed by a multidisciplinary team discussion
+ UICC tumor stage lb to Ill, as defined by CT.
• The cardiac ejection fraction (LVEF), as determined by echocardiography, MUGA or cardiac MRI should be at least 55% (assessed within 14 days prior to randomization).
• Adequate organ function (assessed within 7 days prior to randomization):
• White blood cell count (WBC) > 3 x 109/L
• Absolute neutrophil count (ANC) > 1.5 x 109/L
• Platelets ~ 100 x 109/L
• Hemoglobin ~ 9 g/dl
• Estimated glomerular filtration rate (eGFR) according to MDRD (see
Appendix G) should be > 60 ml/min
• Total bilirubin within normal limits (if the patient has documented Gilbert's disease s 1.5 x ULN or direct bilirubin s ULN)
+Aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) s 2.5 x ULN
+ Absence of any psychological. familial. sociological or geographical
condition potent ially hampering compliance with the study protocol and
follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial
+ For women who are not postmenopausal (> 12 months of nontherapy induced amenorrhea} or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus): agreement to remain abstinent or use single or
combined contraceptive methods that result in a failure rate of< 1% per year during the treatment period and for at least 7
months after the last treatment dose
• For men: agreement to remain abstinent or use a condom plus an additional contraceptive method that together result in a
failure rate of
< 1% per year during the treatment period and for at least 7 months after the last dose of study treatment. Abstinence is only
acceptable if it is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic
abstinence (e.g. calendar. ovulation. symptothermal. or postovulation
methods) and withdrawal are not acceptable methods for contraception .
+ For all female patients who are not confirmed post menopausal (> 12months of non-t herapy induced amenorrhea) or surgically
sterile (absence of ovaries and/or uterus) a negative serum pregnancy test (r3- human chorionic gonadotropin [r3-hCGJ) result
should be available before randomization and within 7 days from treatment start should be performed. |
Arruolamento
In Europa, prima dell'attivazione di un centro, l'istituto dovrà scegliere tra:
Valutazione dello stato di HER-2 di tutti i pazienti potenzialmente idonei nel laboratorio centrale oppure
Valutazione dello stato di HER-2 mediante IHC nel laboratorio locale e conferma obbligatoria del risultato HER-2 positivo nel laboratorio centrale.
In Corea, tutti i pazienti saranno sottoposti a screening localmente. Il materiale prelevato dai pazienti con stato di HER-2 positivo dovrà essere trasmesso al laboratorio centrale per la conferma.
Se un centro europeo sceglie l'opzione a), dovranno essere trasmessi per la valutazione centrale dello stato di HER-2 blocchi FFPE o 20 sezioni da 3-5 µm non colorate incluse in paraffina di tutti i pazienti potenzialmente idonei. Se un centro europeo sceglie l'opzione b) ed esegue localmente la valutazione dello stato di HER-2 mediante IHC, dovranno essere trasmessi al laboratorio centrale per la conferma blocchi FFPE o 20 sezioni da 3-5 µm non colorate incluse in paraffina dei pazienti con stato di HER-2 IHC 1+, 2+ o 3+.
I centri coreani devono trasmettere i blocchi FFPE o le 20 sezioni da 3-5 µm non colorate incluse in paraffina dei pazienti con stato di HER-2 positivo solo se il risultato della valutazione locale è IHC 3+ o 2+ oppure ISH positivo.
¿ Tutti i pazienti (HER-2 positivi e negativi) devono essere arruolati nella sperimentazione appena possibile dopo aver ottenuto il consenso informato scritto per lo screening in conformità alle linee guida dell'ICH/di buona pratica clinica e alle normative nazionali/locali
¿ Adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea, comprovato istologicamente (Siewert I-III) (Appendice J)
¿ Assenza di metastasi a distanza sulla TAC del torace e dell'addome
¿ Paziente clinicamente idoneo/a alla gastrectomia/esofagectomia secondo il giudizio dello sperimentatore
¿ Età = 18 anni
¿ Performance status 0 - 1 secondo l'OMS
¿ Stato di HER2
¿ Per i pazienti europei se il centro sceglie l'opzione (b): Disponibilità dei risultati locali delle analisi IHC di determinazione dello stato di HER-2
¿ Per i pazienti coreani: Disponibilità dei risultati locali delle analisi IHC+/- ISH
¿ Disponibilità del blocco incluso in paraffina o di un numero sufficiente (idealmente 20 vetrini, ma eccezionalmente è accettabile un minimo di 15 vetrini) di sezioni non colorate incluse in paraffina ottenute con biopsie endoscopiche diagnostiche per la valutazione/conferma centralizzata dello stato di HER-2
Randomizzazione
¿ Iper spressione di HER-2, secondo la determinazione dell'analisi centrale con tecnica immunoistochimica (IHC 3+) o una combinazione di IHC 2+ e HER-2 positivo con FISH (vedere le linee guida di patologia)
¿ Tumore assoggettabile a gastrectomia/esofagectomia con intento curativo come confermato da un'equipe multidisciplinare
¿ Tumore di stadio da Ib a III secondo l'UICC, definito con TAC (la TAC deve essere valutata nei 35 giorni precedenti all'inizio del trattamento). È raccomandata l'ecoendoscopia gastrica, ma non è obbligatoria. Si deve prendere in considerazione l'ecoendoscopia in particolare per distinguere tra tumori T1 e T2 e per valutare la resecabilità locale. (Nel caso di risultati conflittuali della TAC e l'ecoendoscopia, la decisione finale del risultato su cui basare la stadiazione deve essere presa dall'equipe multidisciplinare).
¿ Nessuna chemioterapia o terapia anticorpale precedente
¿ Nessuna anamnesi di cardiopatia significativa
Assenza di ipertensione non controllata in corso (sistolica persistente > 180 mmHg e/o diastolica > 100 mmHg)
¿ La frazione di eiezione cardiaca (LVEF), determinata mediante ecocardiografia, angiocardioscintigrafia (MUGA) o RM cardiaca, deve essere pari almeno al 55% (valutata nei 14 giorni precedenti alla randomizzazione)
¿ Funzionalità d'organo adeguata (valutata nei 7 giorni precedenti alla randomizzazione) |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
prior chemo- or antibody therapy
• history of significant cardiac disease defined as:
• Symptomatic CHF (NYHA classes 11-IV, see Appendix D)
• High-risk uncontrolled arrhythmias, i.e. atrial tachycardia with a
heart rate > 100/min at rest, significant ventricular arrhythmia
(ventricular tachycardia) or higher-grade AV-block (second degree AVblock
Type 2 [Mobitz 21 or third degree AV-block)
• History of myocardial infarction within 6 months prior to randomization
• Clinically significant valvular heart disease
• Angina pectoris requiring anti-anginal treatment
• current uncontrolled hypertension (persistent systolic> 180 mmHg
and/or diastolic > 100 mmHg)
•known hypersensitivity to the components of trastuzumab,
pertuzumab, cisplatin, 5-FU or capecitabine
• known dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency
• ongoing or concomitant use of the antiviral drug sorivudine or its chemically related analogs, such as brivudine
• chronic treatment with high-dose intravenous corticosteroids
• Investigator and patient have to agree to replace any oral anticoagulations by subcutaneous administration of low-molecular
weight heparin (LMWH) in equivalent doses before treatment start, or if on oral anticoagulations and unwilling to switch to LMWH,
patients have to be treated with mandatory 5-FU i.v. instead of capecitabine.
• previous malignancy within the last 5 years, with the exception of adequately treated cervical carcinoma in situ, localized nonmelanoma
skin cancer, or other curatively treated cancer without impact on the patient's overall prognosis according to the
judgment of the investigator.
Female patients should not be breast feeding. |
+ Nessuna chemioterapia o terapia anticorpale precedente
+ Nessuna anamnesi di cardiopatia significativa definita come:
+ lnsufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classi NYHA II-IV)
• Aritmie non controllate ad alto rischio, ovvero tach icardia atriale con battito cardiaco > 100/min a riposo. aritmia ventricolare
(tachicardia
ventricolare) significativa o blocco AV di grado piu elevato (blocco AV di secondo grado di tipo 2 [Mobitz 2] o blocco AV di terzo
grado)
• Anamnesi di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti alia
randomizzazione
• Valvulopatia clinicamente significativa
• Angina pectoris che necessiti di trattamento antianginoso
• Assenza di ipertensione non controllata in corso (sistolica persistente
> 180 mmHg e/o diastolica > 100 mmHg)
• La frazione di eiezione cardiaca (LVEF). determinata mediante
ecocardiografia, angiocardioscintigrafia (MUGA) o RM cardiaca, deve essere pari almena al 55% (valutata nei 14 giorni precedenti
alia
randomizzazione)
• Nessuna ipersensibilita nota ai componenti di trastuzumab. pertuzumab, cisplatino. 5-FU o capecitabina
• Nessun deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)
• Nessun uso in corso o concomitante dell'antivirale sorivudina o di
analoghi correlati dal punto di vista chimico quali Ia brivudina
+ Nessun trattamento cronico con corticosteroidi endovenosi a dose elevata
+ Nessuna neoplasia maligna precedente negli ultimi 5 anni. fatta eccezione perle forme adeguatamente trattate di carcinoma in
situ della
cervice. carcinoma cutaneo non melanomatoso localizzato o altro tumore trattato con intento curativo senza impatto sulla
prognosi generale del/della paziente secondo il giudizio dello sperimentatore |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the phase II study
is the major pathological response rate(< 10% vital tumor cells). |
L'endpoint primario e il tasso di risposta patologica maggiore(< 10% di cellule tumorali residue
vitali).
E.5.l.EN Primary |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Post surgery.
The analysis of the primary endpoint will occur:
1. 30 days after all patients have undergone surgery
2. the trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined
in the protocol
3. the database has been fully cleaned and frozen for the analysis |
Chirurgia Post.
L'analisi dell'endpoint primario si verificher+:
1. 30 giorni dopo che tutti i pazienti sono stati sottoposti a intervento
chirurgico
2. il processo + maturo per l'analisi della endpoint primario come definito
nel protocollo
3. il database+ stato completamente ripulito e congelati per l'analisi |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1 - R0 resection rate
2 -Pathological complete response
3 - Locoregional failure
4 - Distant failure
5 - Progression-free survival
6 - Recurrence-free-survival
7 - Overall survival
8 - Adverse event assessment according to CTCAE v 4.0 |
1 - R0 tasso di resezione
2 -Pathological risposta completa
3 - fallimento locoregionale
4 - fallimento Distant
5 - la sopravvivenza libera da progressione
6 - Ricorrenza-sopravvivenza libera
7 - La sopravvivenza globale
8 - Valutazione evento avverso secondo CTCAE v 4.0 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 & 2 - Post Surgery
3, 4, 5 & 6 - Tumor evaluations will be done at end of neoadjuvant
treatment and every 6 months since surgery for the first 2 years and
every 12 months for the subsequent 3 years (thus for at least 5 years).
5 & 6 - Both rates at 3 years will be displayed by treatment arm together
with their 95% confidence interval. the 3-year cumulative incidence
rates of locoregional failures and distant failures will be calculated
together with their 95% confidence intervals.
7 - Patients will be followed up for at least 6 years after surgery or until
death.
8 - AEs will be collected until 30 days after end of treatment and during
follow-up (as specified in protocol treatment) |
1 & 2 - Post Chirurgia
3, 4, 5 e 6 - le valutazioni del tumore sar¿ fatto alla fine del trattamento
neoadiuvante e ogni 6 mesi da quando un intervento chirurgico per i
primi 2 anni e ogni 12 mesi per i successivi tre anni (quindi per almeno 5
anni).
5 e 6 - Entrambi i tassi a 3 anni saranno visualizzate da braccio di
trattamento insieme al loro intervallo di confidenza del 95%. i tassi di
incidenza cumulativa a 3 anni di fallimenti loco-regionali e fallimenti
lontane saranno calcolati insieme ai loro intervalli di confidenza al 95%.
7 - I pazienti saranno seguiti per almeno 6 anni successivi la
randomizzazione o fino alla morte.
8 - eventi avversi saranno raccolte fino a 30 giorni dopo la fine del
trattamento e durante il follow-up (come specificato nel protocollo di trattamento) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Exploratory research |
| Exploratory research |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Belgium |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
2. All patients have been followed up for at least 6 years from
randomization
3. The database has been fully cleaned and frozen for the analysis of secondary endpoints. |
Fine di studio si verifica quando tutti i seguenti criteri sono stati
soddisfatti:
1. Trenta giorni dopo tutti i pazienti hanno interrotto il trattamento protocollo
2. Tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 6 anni dalla randomizzazione
3. Il database ¿ stato completamente pulita e congelati per l'analisi di endpoint secondari. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
