| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| non-small cell lung cancer |
| carcinoma polmonare non a piccole cellule |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| non-small cell lung cancer |
| carcinoma polmonare non a piccole cellule |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase Ib part: To estimate the MTD or RP2D of EGF816 in combination with INC280
Phase II part: To estimate the preliminary anti-tumor activity of EGF816 in combination with INC280 |
Parte di Fase Ib:
- Valutare la MTD o la RP2D di EGF816 in associazione a INC280.
Parte di Fase II:
- Valutare l¿attivit¿ antitumorale preliminare di EGF816 in associazione a INC280. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To characterize the safety, tolerability and pharmacokinetics of EGF816 in combination with INC280
To evaluate the preliminary anti-tumor activity of EGF816 in combination with INC280 |
Valutare la sicurezza d¿impiego, la tollerabilit¿ e la farmacocinetica di EGF816 in associazione a INC280.
Valutare l¿attivit¿ antitumorale preliminare di EGF816 in associazione a INC280. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
¿ Patients with histologically documented, locally advanced or recurrent (stage IIIB who are not eligible for combined modality treatment) or
metastatic (Stage IV) non-small cell lung cancer.
¿ Patients must have locally documented EGFR mutation L858R and/or ex19del, or a characterized de novo EGFR T790M mutation.
¿ Presence of at least one measurable lesion according to RECIST v.1.1
¿ ECOG performance status =2
¿ Patients must be screened for HBV. Patients who are either HBsAg positive or HBV-DNA positive must be willing and able to take antiviral
therapy 1-2 weeks prior to 1st dose of EGF816 treatment and continue on antiviral therapy for at least 4 weeks after the last dose of EGF816.
Additional management of the patients would be provided by a physician with expertise in management of HBV, if needed
¿ Patients must be screened for HCV. Patients must have negative hepatitis C antibody (HCV Ab) or are HCV Ab positive but with an undetectable level of HCV-RNA. Note: patients with detectable HCV-RNA are not eligible for the study
¿ Phase Ib: patients must have either an acceptable local result, detailing their c-MET and EGFR T790M status in a biopsy collected at or
post progression on the previous EGFR TKI therapy or sufficient tumor material available from a biopsy collected at or post progression on the
previous EGFR-TKI therapy for central assessment of c-MET and EGFRT790M. For Phase II Group 1, patients must have sufficient material available from a biopsy collected at or any time after progression on prior EGFR TKI for central assessment of c-MET and EGFRT790M. For Phase II Group 2, patients must have sufficient material collected at any time sent for central assessment of c-MET and EGFRT790M.
¿ Phase Ib only: documented progression of disease according to RECIST v1.1 while on continuous treatment with EGFR TKI (e.g. erlotinib, gefitinib or afatinib).
¿ Phase II Group 1 only: Patients with acquired resistance to EGFR TKI treatment defined as documented clinical benefit (CR (any duration), PR
(any duration), or SD for at least 6 months) on prior EGFR TKI therapy (e.g. erlotinib, gefitinib or afatinib) and subsequently demonstrated
progression according to RECIST v1.1.
¿ Phase II Group 2 only: Advanced NSCLC patients who have not been previously treated with any therapy known to inhibit EGFR and harbor de novo T790M mutation
Please refer to protocol for further details and/or additional inclusion criteria. |
1. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening
2. Pazienti (maschi o femmine) > 18 anni.
3. Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, documentato all’esame istologico, in stadio localmente avanzato o in recidiva (Stadio IIIB che non sono eleggibili alla modalità di
trattamento in associazione) o metastatico (Stadio IV).
4. I pazienti devono presentare NSCLC in stadio avanzato con mutazione di EGFR L858R e/o ex19del.
5. Presenza di almeno una lesione misurabile in base a RECIST v1.1, vedi Appendice 1.
6. ECOG Performance Status di < 2.
7. I pazienti devono essere sottoposti a screening per l’HBV. I pazienti che sono HbsAg positivi o HBV-DNA positivi devono essere disposti ad assumere terapia antivirale 1-2 settimane
prima della somministrazione della prima dose del trattamento con EGF816 e continuare la terapia antivirale per almeno 4 settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose di EGF816. Saranno fornite linee-guida aggiuntive per la gestione dei pazienti da un medico con esperienza nella gestione dell’HBV, se necessario.
8. I pazienti devono essere idonei e disposti a eseguire una biopsia basale in base alle linee-guida del centro/ospedale nel quale sono
trattati e ai requisiti di tale procedura. Nella Fase Ib e nella Fase II Gruppo 1 non è richiesta una biopsia al basale nei pazienti con meccanismi di resistenza noti alla tirosinchinasi di EGFR (status di T790M e c-MET) e/o disponibilità di materiale tumorale archiviato sufficiente prelevato dopo trattamento precedente con inibitore della
tirosinchinasi di EGFR. Nel Gruppo 2 nella Fase II non è richiesta alcuna biopsia al basale nei pazienti con disponibilità di materiale tumorale archiviato sufficiente (vedi Sezione 7.2.4 per i dettagli).
9. I pazienti nella Fase Ib devono avere un risultato presso il laboratorio locale accettabile, che specifichi lo status di c-MET e EGFRT790M in una biopsia raccolta al momento della progressione o dopo la progressione durante trattamento precedente con inibitore della tirosinchinasi di EGFR o sufficiente materiale tumorale disponibile da una biopsia raccolta al momento della progressione o dopo la progressione durante trattamento precedente con inibitore della tirosinchinasi di EGFR per la valutazione centralizzata di c- MET ed EGFRT790M. Nel Gruppo 1 della Fase II i pazienti devono avere a disposizione materiale sufficiente proveniente da una biopsia raccolta al momento o in qualsiasi momento durante la progressione della malattia nel corso della precedente terapia con EGFR TKI, in base alla valutazione centralizzata di c-MET e EGFRT790M. I pazienti nel Gruppo 2
nella Fase II devono avere sufficiente materiale tumorale raccolto in qualsiasi momento, inviato al laboratorio centralizzato per la valutazione di c-MET e di EGFRT790M.
10. Solo Fase Ib: progressione documentata della malattia in base a RECIST v1.1 durante il trattamento continuativo con inibitore della
tirosinchinasi di EGFR.
11. Fase II solo Gruppo 1: pazienti che hanno dimostrato un beneficio clinico documentato (CR di qualsiasi durata, PR di qualsiasi durata
o SD per almeno 6 mesi) durante precedente terapia con inibitore della tirosinchinasi di EGFR (ad es. erlotinib, gefitinib o afatinib) e successivamente hanno dimostrato progressione in base a RECIST v1.1.
12. Fase II solo Gruppo 2: i pazienti devono presentare NSCLC in stadio avanzato con mutazione T790M di EGFR “de novo”: a. I pazienti devono presentare NSCLC con mutazione T790M
di EGFR documentata. Deve essere disponibile un campione tumorale archiviato o ottenuto allo scopo per il prescreening molecolare.
b. Per gli scopi di questo protocollo T790M “de novo” sarà definita dalla presenza di mutazione T790M di EGFR nei pazienti con NSCLC che NON sono stati precedentemente trattati con qualsiasi terapia nota per inibire EGFR (un farmaco sperimentale o in commercio che inibisce EGFR.
Gli inibitori di EGFR includono, a titolo semplificativo ma non esaustivo, erlotinib, gefitinib o altro inibitore di EGFR o una terapia con un anticorpo monoclonale EGF o duplici
inibitori della tirosinchinasi). E’ consentito l’arruolamento dei pazienti sottoposti a terapia antitumorale sistemica a base di un farmaco non inibitore della tirosinchinasi di EGFR. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
¿ Phase Ib and Phase II Group 1 only: More than than one previous treatment with erlotinib, gefitinb, or afatinib, and/or previous treatment
with any investigational agent known to inhibit EGFR (mutant or wildtype)
¿ Phase Ib and Phase II Group 1 only: Patients who have received more than three prior lines of antineoplastic therapy (including EGFR TKI) in
the advanced setting.
¿ Phase II Group 2 only: Patients who have received more than two previous lines of antineoplastic therapies in advance setting.
¿ Phase II Group 2 only: Previous treatment with an investigational or marketed agent that inhibits EGFR. EGFR inhibitors include (but not limited to) erlotinib, gefitinib or other anti-EGFR or EGFR monoclonal antibody therapy or dual TKI inhibitors.
¿ Previous treatment with a c-MET inhibitor or HGF-targeting therapy
¿ Patients with brain metastases
¿ History of another malignancy (Exception: Patients who have been disease-free for 3 years, or patients with a history of adequately treated
in-situ carcinoma of the uterine cervix, basal or squamous cell carcinoma, non-melanomatous cancer of skin, history of stage IA melanoma that has been cured, are eligible)
¿ Undergone a bone marrow or solid organ transplant
¿ Known history of human immunodeficiency virus (HIV) seropositivity (HIV testing is not mandatory)
¿ Patients receiving concomitant immunosuppressive agents or chronic
corticosteroids use at the time of study entry except for control of brain metastases, topical applications, inhaled sprays, eye drops or local
injections
¿ Patients wth clinically significant, uncontrolled cardiovascular disease
¿ Presence or history of interstitial lung disease or interstitial pneumonitis, including clinically signifiicant radiation pneumonitis significantly alter absorption of study treatment
¿ Patients have out of range laboratory values (as defined in the protocol)
Please refer to protocol for further details and/or additional exclusion criteria. |
1. Nella Fase Ib e nella Fase II solo Gruppo 1:
a. TTerapia precedente con più di una linea di trattamento con erlotinib, gefitinib o afatinib.
b. Terapia precedente con qualsiasi farmaco sperimentale noto per inibire EGFR (mutante o wild-type).
2. Nella Fase Ib e nella Fase II solo Gruppo 1:
a. Pazienti che hanno ricevuto più di tre linee precedenti di terapie antitumorali (compreso un inibitore della tirosinchinasi di EGFR) nel contesto di malattia avanzata. La chemioterapia somministrata come trattamento adiuvante o neo-adiuvante più di sei mesi prima dell’arruolamento nello studio non è considerata una linea precedente di terapia per gli scopi di questo studio.
3. Fase II solo Gruppo 2: pazienti che hanno ricevuto più di due linee precedenti di terapie antitumorali nel contesto di malattia avanzata.
4. Fase II solo Gruppo 2: pazienti sottoposti a trattamento precedente con un farmaco sperimentale o in commercio che inibisce EGFR.
Gli inibitori di EGFR includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, erlotinib, gefitinib o altro inibitore di EGFR o una terapia
con un anticorpo monoclonale EGFR o duplici inibitori della tirosinchinasi).
5. Trattamento precedente con un inibitore di c-MET o con una terapia HGF-target.
6. Pazienti con metastasi cerebrali. Tuttavia i pazienti con metastasi cerebrali controllate possono partecipare allo studio. Questi
pazienti devono aver completato qualsiasi radioterapia e/o intervento chirurgico > 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio rimanere asintomaticoasintomatici. I pazienti devono essere in condizioni
neurologiche stabili, non devono presentare nuovi deficit neurologici all’esame obiettivo e nessun nuovo riscontro alla valutazione per immagini del sistema nervoso centrale. I pazienti che assumono corticosteroidi devono aver ricevuto dosi stabili per due settimane prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio.
7. Qualsiasi condizione clinica che possa, secondo l’opinione dello sperimentatore, compromettere la partecipazione del paziente nello studio clinico a causa di problemi di sicurezza d’impiego o compliance con le procedure dello studio. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica grave acuta o cronica o alterazione dei valori di laboratorio che aumenti il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o che possa interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, possa rendere il paziente
inappropriato per lo studio.
8. Anamnesi positiva per un’altra neoplasia
Eccezioni: i pazienti che sono stati liberi da malattia per 3 anni o pazienti con un’anamnesi positiva per carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato, carcinoma a cellule basali o squamose, carcinoma cutaneo non melanomatoso, anamnesi positiva per melanoma di stadio IA che è stato curato, sono eleggibili.
9. Pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o trapianto d’organo.
10. Anamnesi nota di positività al test del virus umano dell’immunodeficienza acquisita (HIV) (i test non sono obbligatori).
11. Pazienti che ricevono farmaci immunosoppressori concomitanti o corticosteroidi cronici al momento dell’ingresso nello studio a
eccezione dell’impiego per il controllo delle metastasi cerebrali, le applicazioni topiche, gli spray inalatori, i colliri o le iniezioni locali.
12. Pazienti con cardiopatia rilevante o non controllata (ad es. ipertensione arteriosa non controllata, vascolopatia periferica, scompenso cardiaco congestizio, aritmia cardiaca o sindrome coronarica acuta) entro 6 mesi dall’inizio del trattamento in studio o infarto miocardico entro 12 mesi dall’inizio del trattamento in studio.
13.Evidenza attuale o pregressa di malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale, compresa polmonite da radiazioni clinicamente rilevante
14. Pazienti che non riescono o non sono disposti a deglutire le compresse o le capsule.
15. Pazienti che hanno ricevuto le terapie antitumorali entro i seguenti intervalli di tempo prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio:
- Chemioterapia citotossica convenzionale: < 4 settimane (< 6 settimane per nitrosourea e mitomicina-C)
- Terapia con farmaci biologici (ad es. anticorpi): < 4 settimane
- Terapia non citotossica con molecole piccole: < 5 emivite (se l’emivita è nota) o < 2 settimane (qualunque sia il più lungo)
- Altri farmaci sperimentali: < 4 settimane
Per ulteriori criteri di esclusione si prega di consultare il protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1-Phase Ib part: Incidence of DLTs
2-Phase II part: Objective response rate (ORR) per RECIST v1.1 |
Parte di fase Ib: incidenza di DLTs
Parte di fase II: ORR secondo RECIST v1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-First 28 days of treatment
2-Baseline, every 12 weeks |
1-Primo 28 giorni di trattamento
2-baseline, ogni 12 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase Ib/II parts:
1-Safety: AEs and SAEs
2-Safety: hematology and chemistry values, vital signs and ECGs
3-Tolerability: Dose interruptions, reductions and dose intensity
Phase Ib part:
4- ORR, disease control rate (DCR),
5- PFS, duration of response
6- overall survival (OS)
Phase II part:
7-DCR
8- PFS duration of response
9- OS
Phase Ib/II parts:
10-Plasma concentration vs time profiles.
Plasma PK parameters of EGF816 and INC280 |
Fase Ib/II:
1 Sicurezza: AE e SAE
2 Sicurezza: valutazioni di ematologie e chimica, segni vitali e ECG
3 Tollerabilit¿: interruzione e riduzione della dose, valore della dose
fase Ib:
4 ORR, disease control rate (DCR),
5 PFS, durata della risposta
6 sopravvivenza globale (OS)
7 DCR
8 PFS durata della risposta
9 OS
Fase Ib/II:
10 concentrazione plasmatica vs profilo temporale. Valutazione dei parametri di PK nel plasma per EGF816 e INC280 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase Ib/II parts:
1-From baseline until 30 days post study treatment
2-From baseline until end of treatment
3-From start of treatment until end of treatment
Phase Ib part:
4-Baseline, every 12 weeks
5-Start of treatment, every 12 weeks
6-Start of treatment until death, average 9 months
Phase II part:
7-Baseline, every 12 weeks
8-Start of treatment, every 12 weeks
9-Start of treatment until death, average 9 months
Phase Ib/II parts:
10-First 4 cycles
Phase Ib : full PK on Days 1, 2, 15 and 16 of Cycle 1, and Days 1 and 2 of
Cycle 2, & Pre-dose blood PK samples will be collected on Day 8 of Cycle
1, Day 1 of Cycle 3 and Cycle 4
Phase II: full PK on Days 1, and 2 of Cycle 1 and Cycle 2 & pre-dose PK
on Day 8 of Cycle 1, Day 1 of Cycle 3 and Cycle 4 |
Fase Ib/II:
1 dal baseline a 30 giorni dopo il trattamento in studio
2 dal baselin fino alla fine del trattamento
3 dall'inizio alla fine del trattamento
fase Ib:
4 dal baseline, ogni 12 settimane
5 dall'inizio del trattamento, ogni 12 settimane
6 dall'inizio del trattamento alla morte, mediamente 9 mesi
fase II:
7 dal baseline, ogni 12 settimane
8dall'inizio del trattamento fino alla morte, mediamente 9 mesi
fase Ib/II:
10 Primi 4 cicli
fase Ib:
valutazioni complete PK ai giorni 1, 2, 15, 16 del ciclo 1; giorni 1, 2 del ciclo 2. I campioni di sangue per le analisi di PK verranno prelevati prima della dose al giorno 8 del ciclo 1, giorno 1 del ciclo 3 e ciclo 4
fase II
valutazioni complete PK ai giorni 1, 2 del ciclo 1 e ciclo 2. I campioni di sangue per le analisi di PK verranno prelevati |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| To establish the MTD/RP2D of EGF816 in combination with INC280 |
| Stabilire la MTD/RP2D di EGF816 in associazione con INC280 |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Norway |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study is defined as the earliest occurrence of one of the following:
- All patients have died or discontinued from the study
- Another clinical study becomes available that can continue to provide INC280 + EGF816 in this patient population and all patients ongoing are eligible to be transferred to that clinical study |
Lo studio terminer¿ ¿ definito alla comparsa della prima delle seguenti condizioni:
- Tutti i pazienti sono morti o hanno discontinuato dallo studio
- Altro studio clinico in grado di fornire INC280 + EGF816 alla popolazione dei pazienti e tutti i pazienti in trattamento sono eligibili per essere trasferiti in questo studio clinico. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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