| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced (metastatic or locally advanced and unresectable), gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma |
| Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastro-esofágica (UGE) avanzado (metastático o localmente avanzado y no resecable) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of stomach / oesophagus with spreading of disease to other parts of the body |
| Cáncer de estómago / esófago con extensión de la enfermedad a otras partes del cuerpo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063916 |
| E.1.2 | Term | Metastatic gastric cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare overall survival (OS) of patients with pre-treated, advanced gastric and gastro-esophageal junction (GEJ) adenocarcinoma treated with BBI608 plus weekly paclitaxel versus placebo plus weekly paclitaxel. OS is defined as the time from randomization until death from any cause. |
| Comparar la supervivencia global (SG) de los pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) avanzado y previamente tratado que reciben tratamiento con BBI608 más paclitaxel semanal frente a placebo más paclitaxel semanal. La SG se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización a la muerte por cualquier causa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety profile of BBI608 administered daily plus weekly
paclitaxel in patients with pre-treated advanced gastric/GEJ
adenocarcinoma, with safety assessed according to the National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)
version 4.0. |
| Evaluar el perfil de seguridad del BBI608 administrado diariamente más paclitaxel semanal en pacientes con adenocarcinoma gástrico/UGE avanzado y previamente tratado, utilizando para ello los National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versión 4.0. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written, signed consent for trial participation must be obtained from the patient appropriately in accordance with applicable ICH guidelines and local and regulatory requirements prior to the performance of any study specific procedure.
2. Must have cytologically or histologically confirmed advanced gastric or GEJ adenocarcinoma that is metastatic or locally advanced and unresectable (with unresectability as defined by National Comprehensive Cancer Network Guidelines for Gastric Cancer [Version 2.2013] and Esophageal and Esophagogastric Junction Cancer [Version 2.2013]).
3. Must have failed treatment with one regimen containing at least a platinum/fluoropyrimidine doublet for unresectable or metastatic disease. While not mandated, concomitant treatment with an anthracycline (epirubicin or doxorubicin), or anti-HER2 therapy (trastuzumab) in this setting is allowed. Treatment failure is defined as progression of disease (clinical or radiologic) during first line treatment for unresectable or metastatic disease or <=4 months after last dose of first line treatment. No additional prior lines of therapy in the metastatic setting will be allowed. A patient who has received neoadjuvant or adjuvant treatment, relapsed, and then received a platinum/fluoropyrimidine doublet as first-line treatment in the unresectable/metastatic setting would be allowed, however.
Patients who have received prior taxane therapy may be enrolled, so long as the taxane was administered in the adjuvant or neoadjuvant setting and progression occurred more than 6 months following completion of therapy. Patients who were intolerant to paclitaxel are not allowed, however.
4. Paclitaxel therapy is appropriate for the patient and is recommended by the Investigator.
5. Imaging investigations including CT/MRI of chest/abdomen/pelvis or other scans as necessary to document all sites of disease done within 21 days prior to randomization. Patients with either measurable disease OR non-measurable evaluable disease will be eligible.
6. Must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1.
7. Must be >= 18 years of age.
8. For male or female patient of child producing potential: Must agree to use contraception or take measures to avoid pregnancy during the study and for 28 days after the last Protocol treatment dose.
9. Women of child bearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test within 5 days prior to randomization. The minimum sensitivity of the pregnancy test must be 25 IU/L or equivalent units of HCG.
10. Must have alanine transaminase (ALT) <= 3 × institutional upper limit of normal (ULN) [<= 5 × ULN in presence of liver metastases] within 14 days prior to randomization.
11. Must have hemoglobin (Hgb) >= 9.0 g/dL within 14 days prior to randomization. Must not have required transfusion within 1 week of baseline Hgb assessment.
12. Must have total bilirubin <= 1.5 × institutional ULN [<= 2.0 x ULN in presence of liver metastases] within 14 days prior to randomization.
13. Must have creatinine <= 1.5 × institutional ULN or Creatinine Clearance >50 ml/min (as calculated by the Cockroft-Gault equation) within 14 days prior to randomization.
14. Must have absolute neutrophil count >=1.5 x 109/L within 14 days prior to randomization.
15. Must have platelet count >=100 x 109/L within 14 days prior to randomization. Must not have required transfusion within 1 week of baseline platelet assessment.
16. Other baseline laboratory evaluations, listed in Section 6.0, must be done within 14 days prior to randomization.
17. Patient must consent to provision of, and investigator(s) must confirm access to and agree to submit a representative formalin fixed paraffin block of tumor tissue in order that the specific correlative marker assays proscribed in Section 14.6 (Correlative Studies) of this protocol may be conducted. Submission of the tissue does not have to occur prior to randomization. Where local center regulations prohibit submission of blocks of tumor tissue, two 2 mm cores of tumor from the block and 30 unstained slides of whole sections of representative tumor tissue are preferred. Where no previously resected or biopsied tumor tissue exists or is available, on the approval of the Sponsor/designated CRO, the patient may still be considered eligible for the study.
18. Patient must consent to provision of a sample of blood in order that the specific correlative marker assays proscribed in Section 14.6 (Correlative Studies) may be conducted.
19. Patients must be accessible for treatment and follow up. Patients registered on this trial must receive protocol treatment and be followed at the participating center. |
1. Firma por el paciente, antes de la práctica de cualquier procedimiento específico del estudio, del documento de consentimiento informado para participar en el ensayo.
2. Adenocarcinoma gástrico o de UGE, confirmado citológica o histológicamente, metastásico o localmente avanzado y no resecable (según las National Comprehensive Cancer Network Guidelines for Gastric Cancer [Versión 2.2013] and Esophageal and Esophagogastric Junction Cancer [Versión 2.2013])
3. Fracaso del tratamiento con un régimen compuesto por un doblete de platino/fluoropirimidina por enfermedad no resecable o metastásica. Se permite el tratamiento concomitante con una antraciclina (epirrubicina o doxorrubicina), o agente anti-HER2 (trastuzumab). Fracaso del tratamiento: progresión (clínica o radiológica) de la enfermedad durante el tratamiento de primera línea por enfermedad no resecable o metastásica o <=4 meses después de la última dosis del tratamiento de primera línea. No se permiten líneas previas adicionales de tratamiento en el marco metastásico. Se permitirá participar a aquel paciente que haya recibido tratamiento neoadyuvante o adyuvante, haya recidivado y, posteriormente, haya recibido un doblete de platino/fluoropirimidina como tratamiento de primera línea en el marco no resecable/metastásico. Podrán participar pacientes que hayan recibido tratamiento previo con taxano, siempre que se hubiera administrado en el marco adyuvante o neoadyuvante y que la progresión haya tenido lugar más de 6 meses después de haber terminado el tratamiento. No obstante, no se permiten los pacientes con intolerancia al paclitaxel.
4. Tratamiento con paclitaxel adecuado para el paciente y recomendado por el Investigador.
5. Estudios de diagnóstico por imagen, incluidas TAC/RMN de tórax/abdomen/pelvis u otros exámenes necesarios para documentar todas las áreas de enfermedad, efectuados en los 21 días previos a la aleatorización. Serán elegibles los pacientes con enfermedad medible O con enfermedad evaluable no medible.
6. Estado funcional 0 o 1 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Edad >=18 años.
8. En el caso de los pacientes de ambos sexos potencialmente fértiles: deben estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos o utilizar medidas para evitar el embarazo durante el estudio y los 28 días siguientes a la última dosis del tratamiento del protocolo.
9. Las mujeres potencialmente fértiles deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina practicada en el plazo de los 5 días anteriores a la aleatorización. La sensibilidad mínima de la prueba de embarazo debe ser de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG.
10. Alanina-transaminasa (ALT) <=3 × límite superior de la normalidad (LSN) del centro [<=5 × LSN en caso de metástasis hepáticas] en el plazo de los 14 días previos a la aleatorización.
11. Hemoglobina (Hb) >=9,0 g/dl en el plazo de los 14 días previos a la aleatorización. No ha precisado transfusión en el plazo de una semana de la medición basal de la Hb.
12. Bilirrubina total <=1,5 × LSN del centro [<=2,0 × LSN en caso de metástasis hepáticas] en el plazo de los 14 días previos a la aleatorización.
13. Creatinina <=1,5 × LSN del centro o aclaramiento de creatinina >50 ml/min (según la ecuación de Cockroft-Gault) en el plazo de los 14 días previos a la aleatorización.
14. Recuento absoluto de neutrófilos >=1,5 × 109/l en el plazo de los 14 días previos a la aleatorización.
15. Plaquetas >=100 × 109/l en el plazo de los 14 días previos a la aleatorización. No ha precisado transfusión en el plazo de una semana de la medición basal de las plaquetas.
16. Deberán practicarse otras determinaciones basales de laboratorio, enumeradas en la Sección 6.0, en el plazo de los 14 días previos a la aleatorización.
17. El paciente debe otorgar su consentimiento a que se aporte un bloque representativo de tejido tumoral incluido en parafina y fijado en formol (el investigador debe confirmar su disponibilidad y estar de acuerdo) para que se puedan practicar los ensayos específicos de marcadores relacionados que se describen en la Sección 14.6 de este protocolo. No debe facilitarse el tejido antes de la aleatorización. Si las normas del centro prohibieran la entrega de bloques de tejido tumoral, se aceptan dos muestras de 2 mm de tumor del bloque obtenidas con aguja gruesa y 30 laminillas sin teñir de secciones completas de tejido tumoral representativo. No obstante, aunque no se haya practicado previamente la resección o biopsia de tejido tumoral o no se disponga de muestras, tras aprobación por el Promotor/CRO designada, se podrá seguir considerando al paciente elegible para el estudio.
18. El paciente debe otorgar su consentimiento a aportar una muestra de sangre para que se puedan practicar los ensayos específicos de marcadores relacionados que se describen en la Sección 14.6.
Para ver los criterios de inclusión restantes (19, 20 y 21) refiérase a la página 23 del protocolo en español. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Anti-cancer chemotherapy or biologic therapy if administered prior to the first planned dose of BBI608/placebo within period of time equivalent to the usual cycle length of the regimen. An exception is made for oral fluoropyrimidines (e.g. capecitabine, S-1), where a minimum of 10 days since last dose must be observed prior to the first planned dose of BBI608/placebo.
Radiotherapy, immunotherapy, or investigational agents within four weeks of first planned dose of BBI608/placebo, with the exception of a single dose of radiation up to 8 Gray (equal to 800 RAD) with palliative intent for pain control up to 14 days before randomization.
2. Prior taxane therapy in the neoadjuvant or adjuvant setting with progression occurring within 6 months of completion of taxane therapy; or any taxane therapy in the metastatic setting.
3. More than one prior chemotherapy regimen administered in the metastatic setting.
4. Major surgery within 4 weeks prior to randomization.
5. Any known symptomatic brain metastases requiring steroids. Patients with treated brain metastases must be stable for 4 weeks after completion of that treatment, with image documentation required. Patients must have no clinical symptoms from brain metastases and must be either off steroids, or on a stable dose of steroids for at least 2 weeks prior to randomization. Patients with known leptomeningeal metastases are excluded, even if treated.
6. Women who are pregnant or breastfeeding.
7. Gastrointestinal disorder(s) which, in the opinion of the Qualified/Principal Investigator, would significantly impede the absorption of an oral agent (e.g. active Crohn?s disease, ulcerative colitis, extensive gastric and small intestine resection).
8. Unable or unwilling to swallow BBI608/placebo capsules daily.
9. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, clinically significant non-healing or healing wounds, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, clinically significant cardiac arrhythmia, significant pulmonary disease (shortness of breath at rest or mild exertion), uncontrolled infection or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
10. Peripheral neuropathy >= CTCAE Grade 2 at baseline
11. Patients with a history of other malignancies except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer of the cervix, or other solid tumors curatively treated with no evidence of disease for >= 3 years.
12. Prior treatment with BBI608.
13. Any active disease condition which would render the protocol treatment dangerous or impair the ability of the patient to receive protocol therapy.
14. Any condition (e.g. psychological, geographical, etc.) that does not permit compliance with the protocol. |
1. Quimioterapia o tratamiento biológico antineoplásicos administrados antes de la primera dosis prevista de BB1608/placebo dentro de un periodo de tiempo equivalente a la duración habitual de un ciclo del régimen. Se exceptúan las fluoropirimidinas orales (por ejemplo, capecitabina, S-1), pero deberá haber transcurrido un mínimo de 10 días desde la última dosis hasta la primera dosis prevista de BB1608/placebo.
Radioterapia, inmunoterapia o agentes en investigación en el plazo de 4 semanas de la primera dosis prevista de BB1608/placebo, con la excepción de una sola dosis de radiación de un máximo de 8 Gy (equivalente a 800 RAD) con intención paliativa para el control del dolor hasta 14 días antes de la aleatorización.
2. Taxano previo en el marco neoadyuvante o adyuvante con presentación de progresión de la enfermedad en el plazo de los 6 meses siguientes a la finalización del tratamiento con taxano; o toda administración de taxano en el marco metastásico.
3. Más de un régimen previo de quimioterapia en el marco metastásico.
4. Cirugía mayor en el plazo de las 4 semanas previas a la aleatorización.
5. Metástasis cerebrales sintomáticas que precisan corticosteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas deberán mantenerse estables durante 4 semanas después de la finalización de dicho tratamiento, precisándose documentación con estudios de diagnóstico por imagen. Los pacientes no podrán presentar síntomas clínicos de metástasis cerebrales y deberán permanecer ya sea sin corticosteroides o bien con una dosis estable de estos medicamentos durante como mínimo 2 semanas antes de la aleatorización. No podrán participar los pacientes con metástasis leptomeníngeas conocidas, incluso aunque hayan sido tratadas.
6. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
7. Trastornos gastrointestinales que, en opinión del Investigador Cualificado/Principal puedan afectar de manera significativa la absorción de un agente oral (por ejemplo, enfermedad de Crohn activa, colitis ulcerosa, resección amplia gástrica y de intestino delgado).
8. Incapacidad o falta de voluntad de deglutir diariamente las cápsulas de BB1608/placebo.
9. Enfermedad intercurrente no controlada, como, entre otras, infección en curso o activa, herida clínicamente importante no cicatrizada o en proceso de cicatrización, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardiaca clínicamente importante, enfermedad pulmonar importante (disnea de reposo o ante ligeros esfuerzos), infección no controlada o trastorno psiquiátrico / situación social que pudiera dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
10. Neuropatía periférica de Grado >=2 de los CTCAE en el momento basal.
11. Pacientes con antecedentes de otros procesos malignos, salvo: cáncer cutáneo no melanómico tratado adecuadamente, cáncer in situ de cuello uterino tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados con curativamente y sin evidencia de enfermedad desde hace >=3 años.
12. Tratamiento previo con BB1608.
13. Cualquier enfermedad activa que haga peligroso el tratamiento del protocolo o que altere la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.
14. Toda situación (por ejemplo, psicológica, geográfica, etc.) que impida cumplir el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival (OS) |
| Supervivencia Global (SG) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall survival is defined as the time from randomization to death from any cause. |
| La SG se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización a la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall Survival (OS) in the biomarker-positive population [those patients with nuclear B-catenin positivity on immunohistochemical (IHC) staining of Formalin Fixed Paraffin Embedded (FFPE) archival tissue].
Progression-Free Survival (PFS) in the General Study Population
Progression-Free Survival in the Predefined Biomarker-positive
Population [those patients with nuclear B-catenin positivity on immunohistochemical (IHC) staining of Formalin Fixed Paraffin Embedded (FFPE) archival tissue]
Objective Response Rate (ORR) in the General Study Population
Disease Control Rate (DCR) in the General Study Population
Safety Profile |
Supervivencia Global (SG) en la población con biomarcadores positivos [pacientes con positividad para ?-catenina nuclear en la tinción inmunohistoquímica (IHQ) de tejido de archivo incluido en parafina y fijado en formol (IPFF)]
Supervivencia sin progresión (SSP) en la población general del estudio
Supervivencia sin progresión en la población con biomarcadores positivos [pacientes con positividad para ?-catenina nuclear en la tinción inmunohistoquímica (IHQ) de tejido de archivo incluido en parafina y fijado en formol (IPFF)]
Tasa de respuesta objetiva (TRO) en la población general del estudio
Tasa de control de la enfermedad (TCE) en la población general del estudio
Análisis de la seguridad |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS is defined as the time from randomization to the first objective documentation of disease progression or death due to any cause.
ORR is defined as the proportion of patients with a documented complete response or partial response (CR + PR) based on RECIST 1.1.
DCR is defined as the proportion of patients with a documented complete response, partial response, and stable disease (CR + PR + SD) based on RECIST 1.1.
Safety Analysis : All patients who have received at least one dose of BBI608/Placebo will be included in the safety analysis. The incidence of adverse events will be summarized by type of adverse event and severity using the NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0. |
SSP se define como el tiempo entre la aleatorización y la primera documentación objetiva de progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
TRO se define como el porcentaje de pacientes con respuesta completa o respuesta parcial (RC + RP) documentada según los RECIST 1.1.
TCE se define como el porcentaje de pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable (RC + RP + EE) documentada según los RECIST 1.1.
Análisis de seguridad: Se incluirán a todos los pacientes que hayan recibido como mínimo una dosis del BBI608/placebo. Se resumirá la incidencia de acontecimientos adversos por tipo de acontecimiento adverso y severidad según los NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, versión 4.0. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life |
| Calidad de vida |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 78 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Lithuania |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Analysis of primary endpoint (Overall Survival). It is estimated that 566 events will be required which would be observed by randomizing 680 patients over 24 months and following them for an additional 12 months. However, dependent on the results of an interim analysis presented to DSMB, randomizing a total of approximately 880 patients over approximately 30 months from the beginning of the study and following them for an additional 12 month could be required in order to complete the trial. |
| Análisis Criterio Valoración Principal (SG). Se estima que se precisarán 566 acontecimientos que se podría observar aleatorizando a 680 pacientes a lo largo de 24 meses y sometiéndolos a seguimiento durante 12 meses adicionales. Pero dependiendo de los resultados de análisis intermedios presentados al DSMB, se podría requerir la aleatorización de un total de 880 pacientes a lo largo de aprox. 30 meses desde el comienzo del estudio y su seguimiento durante 12 meses adicionales para completarlo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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