| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| NEWLY DIAGNOSED MULTIPLE MYELOMA (MM) PATIENTS ELEGIBLE FOR AUTOLOGOUS TRANSPLANT |
| Pazienti affetti da Mieloma Multiplo (MM) alla diagnosi, eleggibili al trapianto autologo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| NEWLY DIAGNOSED MULTIPLE MYELOMA (MM) PATIENTS ELEGIBLE FOR AUTOLOGOUS TRANSPLANT |
| Pazienti affetti da Mieloma Multiplo (MM) alla diagnosi, eleggibili al trapianto autologo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy, in term of at least very good partial response (VGPR), of the combination of Carfilzomib and dexamethasone with cyclophosphamide or lenalidomide after 4 cycles of induction treatment in newly diagnosed MM patients eligible for autologous transplantation. (ASCT)
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| Determinare l’efficacia, in termini di almeno una risposta molto buona (VGPR), della combinazione di Carfilzomib e desametasone con ciclofosfamide o lenalidomide dopo 4 cicli di induzione in pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) alla diagnosi, eleggibili al trapianto autologo (ASCT) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the stringent complete response (sCR) rate in the 3 arms after complete primary therapy (induction, ASCT and consolidation for the transplant arms and after 12 cycles in the long treatment arm) in an explorative manner.
To determine the safety in the 3 induction/consolidation arms and in the 2 maintenance arms.
To determine the survival in the 3 induction/consolidation arms and in the 2 maintenance arms.
To determine whether tumor response and outcome may change in subgroups with different baseline prognostic factors
To determine the Minimal Residual Disease (MRD)
To determine the survival after relapse
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Determinare il tasso di risposta completa stringente (sCR) nei tre bracci dopo il completamento della terapia primaria (induzione, ASCT e consolidamento per i bracci con il trapianto e dopo 12 cicli nel braccio a lungo trattamento) in modo esplorativo.
Determinare la sicurezza nei tre bracci di induzione/consolidamento e nei due bracci di trattamento durante il mantenimento
Determinare la sopravvivenza dei tre bracci di induzione/consolidamento e nei due bracci di trattamento durante il mantenimento
Determinare come può cambiare la risposta e l’esito a livello tumorale in sottogruppi con differenti fattori prognostici al baseline
Determinare la malattia minima residua (MRD)
Determinare la sopravvivenza dopo la recidiva
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
IDENTIFICATION OF MOLECULAR PROFILES IN YOUNG MULTIPLE MYELOMA PATIENTS (Protocol UNITO-MM-01/FORTE-vers.1.0-30June2014).The primary objective of this substudy is to identify the molecular profiles and clinical characteristics that define subsets of MM patients at diagnosis and at relapse of disease
2)MOLECULAR MRD (MINIMAL RESIDUAL DISEASE)ANALYSIS BY DEEP SEQUENCING METHOD (Protocol UNITO-MM-01/FORTE-vers.1.0-30June2014).This sub-study aims to develop a new approach using a novel technique to monitor response to treatment in patients with MM, thus to evaluate the role of molecular MRD as marker of prognosis and early relapse in MM. The main goals we plan to achieve are as following:
- to evaluate the percentage of patients with molecular marker, using this technique;
- to investigate the rate of molecular remission and tumor load reduction in MM patients receiving aggressive therapy and comparison with MFC results;
- to evaluate the prognostic impact of single MRD technique in predicting clinical outcome.
3) PROGNOSTIC ROLE OF 18F-FDG PET/CT IN YOUNG MM PATIENTS RECEIVING UP-FRONT NOVEL AGENTS (Protocol UNITO-MM-01/FORTE-vers.1.0-30June2014).To confirm the impact of PET/CT involvement at baseline on clinical outcomes of young MM
patients treated up-front with novel agents, particularly on CR duration, TTP, PFS, TFI,
TTNT and OS
- To evaluate whether PET/CT involvement at baseline correlates with other prognostic factors, in
particular cytogenetic and molecular abnormalities
-To assess the impact of PET/CT negativity after induction therapy and ASCT(s) or consolidation/induction therapy on TTP, PFS, TFI, TTNT and OS.
4) OUTCOME AFTER RELAPSE (Protocol UNITO-MM-01/FORTE-vers.1.0-30June2014).To evaluate the impact of continuous treatment on outcome in MM patients.
To evaluate PFS2 (defined as time from randomization to relapse after 2° line therapy), PFS on second line therapy, OS from first relapse, OS from diagnosis in patients who received continuous treatment and in patients who received fixed duration of therapy
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1) Identificazione del profilo molecolare di pazienti giovani affetti da mieloma multiplo (Protocollo UNITO-MM-01/FORTE-versione 1.0 del 30/06/2014). L’obiettivo principale del sottostudio è identificare il profilo molecolare e le caratteristiche cliniche per definire sottogruppi di pazienti affetti da mieloma multiplo alla diagnosi e in recidiva.
2) Analisi della Malattia Minima Residua (MRD) molecolare attraverso la tecnica del deep sequencing (Protocollo UNITO-MM-01/FORTE-versione 1.0 del 30/06/2014). Lo studio si propone:
- di valutare la percentuale di pazienti con marcatori molecolari, usando questa tecnica;
- di valutare la porzione di remissioni molecolari e riduzione della massa tumorale in pazienti affetti da mieloma multiplo che ricevono una terapia aggressiva e comparazione dei risultati con MFC
- di valutare l’impatto prognostico della tecnica MRD nel predire il risultato clinico
3) Ruolo prognostico di 18F-FDG PET/CT in pazienti giovani affetti da mieloma multiplo sottoposti alla prima linea di terapia con farmaci innovativi (Protocollo UNITO-MM-01/FORTE-versione 1.0 del 30/06/2014). Il sottostudio si propone di:
-confermare l’impatto di PET/TC al baseline sull’outcome clinico in pazienti giovani trattati alla diagnosi con agenti innovativi, in particolare sulla durata della CR, TTP, PFS, TFI, TTNT e OS.
- valutare se il coinvolgimento di PET/TC al baseline correla con altri fattori prognostici, in particolare citogenetica e anomalie molecolari
-valutare l’impatto della negatività di PET/CT dopo la terapia di induzione e ASCT o la terapia di consolidamento/induzione su TTP, PFS, TFI, TTNT e OS
4) Esito della terapia dopo la recidiva (Protocollo UNITO-MM-01/FORTE-versione 1.0 del 30/06/2014). Il sottostudio si propone di:
-valutare l’impatto del trattamento continuo sull’esito della terapia in pazienti affetti da mieloma multiplo.
- Valutare PFS2 (definito come il tempo dalla randomizzazione aalla recidiva dopo la seconda linea di terapia), PFS sulla seconda linea di terapia, OS dalla prima recidiva, OS dalla diagnosi in pazienti che hanno ricevuto un trattamento continuo e in pazienti che hanno ricevuto una terapia di durata fissa |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age ≥ 18 years
Newly diagnosed MM based on standard CRAB criteria (see appendix B).
Patient < 65 years eligible for ASCT.
Patient has measurable disease according to IMWG criteria.
Patient has given voluntary written informed consent.
Patient agrees to use acceptable methods for contraception.
Patient has a Karnofsky performance status ≥ 60% (see appendix G).
Pretreatment clinical laboratory values within 30 days of enrolment:
Platelet count ≥50 x 109/L (≥30 x 109 /L if myeloma involvement in the bone marrow is > 50%)
Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1 x 109/L without the use of growth factors
Corrected serum calcium ≤14 mg/dL (3.5 mmol/L)
Alanine transaminase (ALT): ≤ 3 x the ULN
Total bilirubin: ≤ 2 x the ULN
Calculated or measured creatinine clearance: ≥ 30 mL/minute.
LVEF≥40%. 2-D transthoracic echocardiogram (ECHO) is the preferred method of evaluation. Multigated Acquisition Scan (MUGA) is acceptable if ECHO is not available
Life expectancy ≥ 3 months
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Pazienti ≥ 18 anni
Paziente affetto da MM alla diagnosi secondo i criteri standard CRAB
Paziente < 65 anni eleggibili a ASCT
Paziente con malattia misurabile secondo i criteri IMWG
Paziente che abbia dato il proprio consenso informato scritto volontariamente
Paziente che accetti di usare metodi accettabili per la contraccezione
Paziente con un performance status di Karnofsky ≥ 60%
Valori di laboratorio in previsione del trattamento clinico entro 30 giorni dall’arruolamento:
Conta piastrinica ≥ 50 x x 109/L (≥30 x 109 /L se la malattia coinvolge il midollo osseo in quantità > 50%)
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1 x 109/L senza l’uso di fattori di crescita
Calcio sierico corretto ≤14 mg/dL (3.5 mmol/L)
Alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 volte il limite normale superiore (ULN)
Bilirubina totale ≤ 2 x (ULN)
Clearance della creatinine calcolata o misurata ≥ 30 mL/minute
LVEF≥40%. Ecocardiogramma transtoracico 2-D (ECHO) è il metodo di valutazione preferito. Mutigated Acquisition Scan (MUGA) è accettabile se ECHO non è disponibile.
Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Previous treatment with anti-myeloma therapy (does not include radiotherapy, bisphosphonates, or a single short course of steroid < to the equivalent of dexamethasone 40 mg/day for 4 days)
Patients with non-secretory MM unless serum free-light chains are present and the ratio is abnormal or a plasmocytoma with minimum largest diameters of > 2 cm
Patients ineligible for autologous transplantation
Pregnant or lactating females
Presence of:
Clinical active infectious hepatitis type A, B, C or HIV
Acute active infection requiring antibiotics or infiltrative pulmonary disease
Myocardial infarction or unstable angina ≤ 4 months or other clinically significant heart disease
Peripheral neuropathy or neuropathic pain grade 2 or higher, as defined by National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) 4.0 (Appendix A)
Known history of allergy to Captisol ® (a cyclodextrin derivative used to solubilize carfilzomib)
Contraindication to any of the required drugs or supportive treatments
Invasive malignancy within the past 3 years
Serious medical condition, laboratory abnormality or psychiatric illness that prevented the subject from the enrolment or place the subject at unacceptable risk.
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Precedente trattamento con terapia anti-mieloma (non è incluso radioterapia, bifosfonati, o un singolo ciclo di steroidi ad una dose < all’equivalente di desametasone alla dose di 40 mg/die per 4 giorni)
Pazienti con MM non secernente a meno che siano presenti le catene leggere libere sieriche e il rapporto non rientri nei limiti normali o sia presente un plasmocitoma con un diametro maggiore minimo > 2 cm.
Pazienti non eleggibili al trapianto autologo
Donne in gravidanza o in allattamento.
Presenza di:
Infezione da epatite attiva di tipo A, B, C o HIV
Infezione acuta attiva che richiede antibiotici o patologia polmonare infiltrante
Infarto del miocardio o angina instabile ≤ 4 mesi o altre patologie cardiache clinicamente significative
Neuropatia periferica o dolore neuropatico di grado 2 o maggiore, come definito da National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) 4.0
Nota storia di allergia a Captisol (un derivato della ciclodestrina usato per solubilizzare il carfilzomib)
Controindicazioni a qualsiasi farmaco richiesto o trattamenti di supporto
Neoplasia maligna negli ultimi 3 anni
Condizioni mediche serie, anomalie nei valori di laboratorio o malattie psichiatriche che impediscono al soggetto di essere arruolato o pone il soggetto ad un rischio inaccettabile
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
All patients will be included in the Intent-to-Treat (ITT) analysis.
Efficacy will be assessed by considering VGPR at cycle 4 in the 3 arms.
Assessment of VGPR rate will be performed according to the criteria of the International Myeloma Working Group.
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Tutti i pazienti saranno inclusi nell’analisi Intent-to-Treat (ITT).
L’efficacia sarà valutata considerando il tasso di VGPR al ciclo 4 nei tre bracci di trattamento
La valutazione del tasso di VGPR sarà effettuata secondo i criteri IMWG.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Efficacy will be assessed by considering VGPR at cycle 4 in the 3 arms |
| L’efficacia sarà valutata considerando il tasso di VGPR al ciclo 4 nei tre bracci di trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Determine the rate of sCR in the 3 arms after complete primary therapy (induction, ASCT, consolidation) in an explorative manner
• Determine the rate of adverse events in the 3 induction/consolidation arms and in the 2 maintenance arms.
• Determine the progression-free survival at 2 years (2ys-PFS)
• Determine the time to progression (TTP)
• Determine the duration of response (DOR)
• Determine the overall survival (OS)
• Determine the time to next therapy (TNT)
• Determine the Progression Free Survival-2 defined as the time from initial randomization (to first line therapy) until to second objective disease progression on next line treatment, or death from any cause
• Determine the Minimal Residual Disease (MRD) measurement |
• Determinare il tasso di sCR nei tre bracci dopo aver completato la terapia primaria (induzione, ASCT, consolidamento) in modo esplorativo
• Determinare il tasso di eventi avversi nei tre bracci di induzione/consolidamento e nei due bracci di mantenimento
• Determinare il tempo di sopravvivenza libero da progressione (2ys-PFS) a due anni
• Determinare il tempo che intercorre dalla data di arruolamento alla data di progressione (TTP)
• Determinate la durata della risposta (DOR)
• Determinare la sopravvivenza globale (OS)
• Determinare il tempo che intercorre dall’arruolamento alla data della terapia successiva (TNT)
• Determinare il PFS2 (della seconda linea di terapia) definito come tempo dalla data della randomizzazione iniziale alla data della seconda progressione di malattia durante la seconda linea di terapia, o morte per ogni causa.
• Determinare la malattia minima residua (MRD)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| see below E.5.2 |
| Vedi sopra E.5.2 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 48 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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