| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Nouveau-nés à terme présentant des convulsions dans les premières 72h de vie. Nés dans un contexte d'asphyxie périnatale qu'ils soient éligibles ou non à l'hypothermie thérapeutique. |
| Nouveau-nés à terme présentant des convulsions dans les premières 72h de vie. Nés dans un contexte d'asphyxie périnatale qu'ils soient éligibles ou non à l'hypothermie thérapeutique. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Nouveau-nés à terme présentant des convulsions dans les premières 72h de vie. Nés dans un contexte d'asphyxie périnatale qu'ils soient éligibles ou non à l'hypothermie thérapeutique. |
| Nouveau-nés à terme présentant des convulsions dans les premières 72h de vie. Nés dans un contexte d'asphyxie périnatale qu'ils soient éligibles ou non à l'hypothermie thérapeutique. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070512 |
| E.1.2 | Term | Hypoxic-ischemic encephalopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Objectif principal double : 1) déterminer la dose optimale de Lévétiracétam répondant à des critères de tolérance et d’efficacité pour le traitement en première intention des convulsions survenant dans un contexte d'asphyxie périnatale ; 2) établir la pharmacocinétique (PK) du LEV chez le nouveau-né potentiellement en hypothermie thérapeutique. |
| Objectif principal double : 1) déterminer la dose optimale de Lévétiracétam répondant à des critères de tolérance et d’efficacité pour le traitement en première intention des convulsions survenant dans un contexte d'asphyxie périnatale ; 2) établir la pharmacocinétique (PK) du LEV chez le nouveau-né potentiellement en hypothermie thérapeutique. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Les objectifs secondaires sont : 1) évaluer l’effet anti-convulsivant du LEV chez le nouveau-né au cours des 3 jours de traitement seul ou en association avec d’autres médicaments anti-convulsivants ; 2) évaluer la faisabilité et la précision d’une interprétation centralisée du signal EEG (PhysioDev). |
| Les objectifs secondaires sont : 1) évaluer l’effet anti-convulsivant du LEV chez le nouveau-né au cours des 3 jours de traitement seul ou en association avec d’autres médicaments anti-convulsivants ; 2) évaluer la faisabilité et la précision d’une interprétation centralisée du signal EEG (PhysioDev). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Critères d'éligibilité : - Nouveau-nés ≥ 36 SA et poids de naissance ≥ 1800g ; - Nés dans un contexte d’asphyxie périnatale défini par la présence d’un ou plusieurs critères suivant à la naissance : 1) Score d’Apgar ≤ 5 à 5 minutes 2) Nécessité de gestes de réanimation (ventilation en pression positive par masque ou sur sonde d’intubation, nécessité d’intubation trachéale, massage cardiaque externe, administration d’adrénaline intra-trachéale ou IV) à la naissance 3) Acidose métabolique : pH < 7 ou BD ≥ 16 mmol/L, ou un taux de lactate ≥ 11 mmol/L (prélèvement à l’artère ombilicale à la naissance ou chez le nouveau-né dans les 60 minutes après la naissance) ; - Présentant une ou des anomalies de l’examen neurologique au cours des 6 premières heures de vie à type d’altération de la conscience (diminution ou absence de réponse aux stimuli nociceptifs), d’hypotonie (globale ou du tronc), d’anomalies de la succion (faible ou absente), d’anomalies des réflexes archaïques, d’anomalies pupillaires (pupilles serrées ou dilatées non-réactives) et/ou d’anomalies oculomotrices ; - Présentant des manifestations cliniques et/ou électriques compatibles avec des crises convulsives ; - De moins de ou à 72h de vie lors de la survenue des manifestations cliniques ou électriques compatibles avec des crises convulsives ; Critères d'inclusion : - Présence de crises électriques à l’EEG à raison de : > 1 crise de durée supérieure ou égale à 3 min OU > 2 crises de plus de 20 secondes sur une période totale de 1h. Critères EEG d’inclusion survenant dans les 4 heures précédant l’intervention (DC de LEV) ; - Mise en place d’un enregistrement EEG standard au moins de 8 dérivations avec enregistrement continu d’une durée minimum de 7 h (EEG pré-injection et EEG post-injection DC) ; - Consentement éclairé et signé des 2 parents (ou du seul titulaire de l’autorité parentale, le cas échéant) recherché par le médecin investigateur le plus tôt possible suivant la naissance du nouveau-né éligible - Affiliation à un régime de sécurité sociale (y compris CMU) |
| Critères d'éligibilité : - Nouveau-nés ≥ 36 SA et poids de naissance ≥ 1800g ; - Nés dans un contexte d’asphyxie périnatale défini par la présence d’un ou plusieurs critères suivant à la naissance : 1) Score d’Apgar ≤ 5 à 5 minutes 2) Nécessité de gestes de réanimation (ventilation en pression positive par masque ou sur sonde d’intubation, nécessité d’intubation trachéale, massage cardiaque externe, administration d’adrénaline intra-trachéale ou IV) à la naissance 3) Acidose métabolique : pH < 7 ou BD ≥ 16 mmol/L, ou un taux de lactate ≥ 11 mmol/L (prélèvement à l’artère ombilicale à la naissance ou chez le nouveau-né dans les 60 minutes après la naissance) ; - Présentant une ou des anomalies de l’examen neurologique au cours des 6 premières heures de vie à type d’altération de la conscience (diminution ou absence de réponse aux stimuli nociceptifs), d’hypotonie (globale ou du tronc), d’anomalies de la succion (faible ou absente), d’anomalies des réflexes archaïques, d’anomalies pupillaires (pupilles serrées ou dilatées non-réactives) et/ou d’anomalies oculomotrices ; - Présentant des manifestations cliniques et/ou électriques compatibles avec des crises convulsives ; - De moins de ou à 72h de vie lors de la survenue des manifestations cliniques ou électriques compatibles avec des crises convulsives ; Critères d'inclusion : - Présence de crises électriques à l’EEG à raison de : > 1 crise de durée supérieure ou égale à 3 min OU > 2 crises de plus de 20 secondes sur une période totale de 1h. Critères EEG d’inclusion survenant dans les 4 heures précédant l’intervention (DC de LEV) ; - Mise en place d’un enregistrement EEG standard au moins de 8 dérivations avec enregistrement continu d’une durée minimum de 7 h (EEG pré-injection et EEG post-injection DC) ; - Consentement éclairé et signé des 2 parents (ou du seul titulaire de l’autorité parentale, le cas échéant) recherché par le médecin investigateur le plus tôt possible suivant la naissance du nouveau-né éligible - Affiliation à un régime de sécurité sociale (y compris CMU) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| - Enfants qui ont déjà reçu un anticonvulsivant (en dehors d'un bolus de midazolam pour une intubation trachéale), - Convulsions secondaires à des anomalies métaboliques traitables (hypoglycémie ou hypocalcémie corrigées par l'administration de glucose ou de calcium), - Anurie/insuffisance rénale définie par une créatinine plasmatique supérieure à 150 μmol/l au moment de l'inclusion, - Suspicion ou confirmation d’un syndrome ou d’une malformation génétique, - Infection congénitale due à la toxoplasmose, la rubéole, le cytomégalovirus ou un virus de la famille herpès (TORCH). - Participation à une autre recherche biomédicale interventionnelle. Un enfant pourra être conjointement inclus dans les protocoles LEVNEONAT et LYTONEPAL, compte-tenu du caractère strictement observationnel de celui-ci. |
| - Enfants qui ont déjà reçu un anticonvulsivant (en dehors d'un bolus de midazolam pour une intubation trachéale), - Convulsions secondaires à des anomalies métaboliques traitables (hypoglycémie ou hypocalcémie corrigées par l'administration de glucose ou de calcium), - Anurie/insuffisance rénale définie par une créatinine plasmatique supérieure à 150 μmol/l au moment de l'inclusion, - Suspicion ou confirmation d’un syndrome ou d’une malformation génétique, - Infection congénitale due à la toxoplasmose, la rubéole, le cytomégalovirus ou un virus de la famille herpès (TORCH). - Participation à une autre recherche biomédicale interventionnelle. Un enfant pourra être conjointement inclus dans les protocoles LEVNEONAT et LYTONEPAL, compte-tenu du caractère strictement observationnel de celui-ci. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1.1) Définition du critère d'efficacité : efficacité de la dose de charge (DC) déterminée par la réduction d’au moins 80% de la charge critique sur l’électroencéphalogramme (EEG) post-injection par rapport à l’EEG pré-injection de référence. 1.2) Définition du critère de tolérance déterminée selon 3 modalités : - Tolérance à court terme : survenue dans les 6 jours post-DC d’1 des 4 événements indésirables décrits dans la littérature comme imputables au LEV chez le nouveau-né : état de choc anaphylactique dans les 30 minutes suivant la fin de l’injection de LEV ; nécrose épidermique toxique (oui/non) ; syndrome de Stevens-Johnson ; apnées secondaires prolongées conduisant à l’intubation trachéale de l’enfant dans les 4 heures suivant l’injection de LEV. Evaluation dans les plus brefs délais par les membres permanents du comité scientifique pour effectuer l’analyse de l'évènement indésirable imputable au LEV et conclure au niveau de toxicité attribuable au LEV ; - Tolérance à long-terme : survenue des évènements indésirables entre J6 de la DC et la sortie d’hospitalisation ou, au maximum, à 30 jours de la DC. Evaluation systématique pour chaque nouveau-né réalisée entre J30 et J40 suivant la DC par les membres permanents du comité scientifique pour analyser tous les événements indésirables survenus. L’évènement indésirable sera classé selon : son degré d’imputabilité au LEV, son acceptabilité définie par l'intensité/sévérité à la période aiguë, la fréquence de survenue et l'évolution de l'évènement. - Effet Indésirable Grave Inattendu (EIGI ou SUSAR) ou, tout autre effet nécessitant l'analyse du comité pour évaluer la tolérance le plus rapidement possible et pour prendre les mesures de sécurité nécessaires. 2) Mesures de pharmacocinétique du LEV. |
| 1.1) Définition du critère d'efficacité : efficacité de la dose de charge (DC) déterminée par la réduction d’au moins 80% de la charge critique sur l’électroencéphalogramme (EEG) post-injection par rapport à l’EEG pré-injection de référence. 1.2) Définition du critère de tolérance déterminée selon 3 modalités : - Tolérance à court terme : survenue dans les 6 jours post-DC d’1 des 4 événements indésirables décrits dans la littérature comme imputables au LEV chez le nouveau-né : état de choc anaphylactique dans les 30 minutes suivant la fin de l’injection de LEV ; nécrose épidermique toxique (oui/non) ; syndrome de Stevens-Johnson ; apnées secondaires prolongées conduisant à l’intubation trachéale de l’enfant dans les 4 heures suivant l’injection de LEV. Evaluation dans les plus brefs délais par les membres permanents du comité scientifique pour effectuer l’analyse de l'évènement indésirable imputable au LEV et conclure au niveau de toxicité attribuable au LEV ; - Tolérance à long-terme : survenue des évènements indésirables entre J6 de la DC et la sortie d’hospitalisation ou, au maximum, à 30 jours de la DC. Evaluation systématique pour chaque nouveau-né réalisée entre J30 et J40 suivant la DC par les membres permanents du comité scientifique pour analyser tous les événements indésirables survenus. L’évènement indésirable sera classé selon : son degré d’imputabilité au LEV, son acceptabilité définie par l'intensité/sévérité à la période aiguë, la fréquence de survenue et l'évolution de l'évènement. - Effet Indésirable Grave Inattendu (EIGI ou SUSAR) ou, tout autre effet nécessitant l'analyse du comité pour évaluer la tolérance le plus rapidement possible et pour prendre les mesures de sécurité nécessaires. 2) Mesures de pharmacocinétique du LEV. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1.1) Enregistrement EEG entre 1h15 et 4h15 après le début de l’injection de la DC de LEV (T0). Durée totale de 3h. 1.2) - Tolérance à court terme : dans les 6 jours post-DC. ; - Tolérance à long terme : entre J6 de la DC et la sortie d’hospitalisation ou, au maximum, à 30 jours de la DC. - Effet Indésirable Grave Inattendu (EIGI ou SUSAR) : survenu à n’importe quel moment du suivi de l’enfant entre la DC et la sortie d’hospitalisation ou au maximum 30 jours suivant la DC. 2) Mesures de pharmacocinétique du LEV : 5 prélèvements sur une période de 76 à 82h post-DC. |
| 1.1) Enregistrement EEG entre 1h15 et 4h15 après le début de l’injection de la DC de LEV (T0). Durée totale de 3h. 1.2) - Tolérance à court terme : dans les 6 jours post-DC. ; - Tolérance à long terme : entre J6 de la DC et la sortie d’hospitalisation ou, au maximum, à 30 jours de la DC. - Effet Indésirable Grave Inattendu (EIGI ou SUSAR) : survenu à n’importe quel moment du suivi de l’enfant entre la DC et la sortie d’hospitalisation ou au maximum 30 jours suivant la DC. 2) Mesures de pharmacocinétique du LEV : 5 prélèvements sur une période de 76 à 82h post-DC. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1) Appréciation de la fréquence des convulsions qu’elles soient cliniques et/ou électriques ; 2) Nécessité de recours à d’autres médicaments anti-épileptiques ; 3.1) Etude semi-quantitative avec scorage visuel de l'activité de fond (durée des intervalles interbouffées, variabilité et stade de sommeil, durée des bouffées les plus longues, contenu des bouffées) et de l'activité paroxystique (pointes, décharges (figures rythmiques < 10 sec), crises (figures rythmiques > 10 sec sur plus de 2 dérivations) ; 3.2) Analyse descriptive des crises identifiées à l'EEG. |
| 1) Appréciation de la fréquence des convulsions qu’elles soient cliniques et/ou électriques ; 2) Nécessité de recours à d’autres médicaments anti-épileptiques ; 3.1) Etude semi-quantitative avec scorage visuel de l'activité de fond (durée des intervalles interbouffées, variabilité et stade de sommeil, durée des bouffées les plus longues, contenu des bouffées) et de l'activité paroxystique (pointes, décharges (figures rythmiques < 10 sec), crises (figures rythmiques > 10 sec sur plus de 2 dérivations) ; 3.2) Analyse descriptive des crises identifiées à l'EEG. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1.1) Appréciation de la fréquence des convulsions entre T41/4 (fin de la période de mesure de la charge convulsive suivant la DC) et T72 (fin du traitement par LEV) ; 1.2) Appréciation de la fréquence des convulsions entre T72 (fin du traitement par LEV et T144 (6 j suivant la DC) ; 2) Nécessité de recours à d’autres médicaments anti-épileptiques entre T11/4 (fin de l'injection de LEV) et T144 (6j suivant la DC) ; 3.1) Etude semi-quantitative de l'activité EEG de la période de pré-injection jusqu'à T144 (J6 post-DC) ; 3.2) Analyse descriptive des crises de la période de pré-injection jusqu'à T144 (J6 post-DC). |
| 1.1) Appréciation de la fréquence des convulsions entre T41/4 (fin de la période de mesure de la charge convulsive suivant la DC) et T72 (fin du traitement par LEV) ; 1.2) Appréciation de la fréquence des convulsions entre T72 (fin du traitement par LEV et T144 (6 j suivant la DC) ; 2) Nécessité de recours à d’autres médicaments anti-épileptiques entre T11/4 (fin de l'injection de LEV) et T144 (6j suivant la DC) ; 3.1) Etude semi-quantitative de l'activité EEG de la période de pré-injection jusqu'à T144 (J6 post-DC) ; 3.2) Analyse descriptive des crises de la période de pré-injection jusqu'à T144 (J6 post-DC). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Etude de recherche de dose, ouverte et séquentielle |
| Etude de recherche de dose, ouverte et séquentielle |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| La date de fin de l'étude correspond à la date de dernière visite du dernier patient inclus. |
| La date de fin de l'étude correspond à la date de dernière visite du dernier patient inclus. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 25 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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