E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Metastatic or Advanced Adenocarcinoma of the Pancreas Expressing Guanylyl Cyclase C (GCC) |
Adenocarcinoma de páncreas avanzado o metastásico con expresión de guanilato ciclasa C (GCC) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Previously treated tumors consisting of cells from the gastro-intestinal tract located in the pancreas which is advanced or has spread. |
TUMORES PREVIAMENTE TRATADOS consistentes en células del tracto gastrointestinal localizadas en el páncreas que es avanzado o mestastásico. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10033599 |
E.1.2 | Term | Pancreatic adenocarcinoma metastatic |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10051971 |
E.1.2 | Term | Pancreatic adenocarcinoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10052747 |
E.1.2 | Term | Adenocarcinoma pancreas |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the overall response rate (ORR) of patients with advanced or metastatic GCC-positive adenocarcinoma of the pancreas treated with MLN0264 |
Evaluar la tasa de respuesta general de pacientes con adenocarcinoma de páncreas avanzado o metastásico positivo para GCC tratados con MLN0264 |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety profile of MLN0264
To evaluate PFS
To evaluate duration of response (DOR)
To evaluate disease control rate (DCR)
To evaluate OS
To examine the pharmacokinetic (PK) profile
To evaluate tumor size reduction
To investigate the association between GCC expression level and antitumor effects of MLN0264
To assess immunogenicity of MLN0264 |
? Evaluar el perfil de seguridad de MLN0264 ? Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) ? Evaluar la duración de la respuesta ? Evaluar la tasa de control de la enfermedad ? Evaluar la supervivencia general ? Examinar el perfil farmacocinético ? Evaluar la reducción del tamaño del tumor ? Investigar la asociación entre el nivel de expresión de GCC y los efectos antitumorales de MLN0264 ? Evaluar la inmunogenicidad de MLN0264 |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient must meet all the following inclusion criteria to be enrolled in the study:
1. Male or female patients 18 years of age or older when written informed consent is obtained.
2. Histologically confirmed metastatic or advanced inoperable adenocarcinoma of the pancreas with IHC evidence of GCC expression indicated by an H-score of 10 or greater.
3. Treatment with 1 or more prior chemotherapies for advanced or metastatic adenocarcinoma of the pancreas.
4. Measurable disease as defined by RECIST version 1.1 guidelines.
5. ECOG performance status of 0 or 1 within 14 days before enrollment.
6. Female patients who:
- Are postmenopausal for at least 1 year before the screening visit, OR - Are surgically sterile, OR
- If they are of childbearing potential, agree to practice 2 effective methods ofcontraception, at the same time, from the time of signing the informed consent through 30 days after the last dose of study drug, or - Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.)
Male patients, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy), who: - Agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 4 months after the last dose of study drug, or - Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods for the female partner] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.)
7. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care.
8. Adequate organ and hematological function as evidenced by the following laboratory values within 14 days before enrollment: - Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 x109/L - Platelet count ? 100 x 109/L - Hemoglobin ? 9 g/dL - Activated partial thromboplastin time (aPTT) ? 1.5 x the upper limit of the normal range (ULN) per institutional laboratory normal range - International normalized ratio (INR) ? 1.5 x ULN - Serum creatinine ? 1.5 x ULN - Total bilirubin ? 1.5 x ULN - Albumin ? 3g/dL - Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ? 2.5 x ULN - Serum lipase ? 3 x ULN and serum amylase within the normal range
9. Resolution of all toxic effects of prior treatments except alopecia to Grade 0 or 1 by NCI CTCAE version 4.03.
10. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other trial procedures. |
Cada paciente debe cumplir todos los criterios de inclusión siguientes para ser inscrito en el estudio: 1. Pacientes, hombres o mujeres, de 18 años de edad o mayores cuando se obtenga el consentimiento informado por escrito. 2. Adenocarcinoma de páncreas metastásico o avanzado inoperable y confirmado histológicamente con evidencia IHQ de expresión de GCC indicada por una puntuación de H de 10 o superior. 3. Tratamiento con 1 o varias quimioterapias anteriores para el adenocarcinoma de páncreas avanzado o metastásico. 4. Enfermedad medible según las directrices de la versión 1.1 de RECIST. Todas las exploraciones y rayos x utilizados para documentar enfermedad medible se deben realizar dentro de los 28 días previos a la inscripción (los ascitos y las lesiones óseas no se consideran enfermedades medibles). 5. Estado funcional según el ECOG de 0 o 1 (véase la sección 14.1) dentro de los 14 días previos a la inscripción. 6. Pacientes de sexo femenino que: ? lleven siendo posmenopáusicas al menos desde 1 año antes de la visita de selección; ? hayan sido esterilizadas quirúrgicamente; ? si tienen capacidad reproductiva, que acepten el uso de 2 métodos anticonceptivos eficaces al mismo tiempo desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado y hasta 30 días después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio; o ? acepten la práctica de una abstinencia verdadera, si ello es compatible con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [por ejemplo, los métodos del calendario, de la ovulación, los sintotérmicos o los de postovulación] y la interrupción del coito no se consideran métodos anticonceptivos aceptables). Pacientes varones, aunque hayan sido esterilizados quirúrgicamente (es decir, después de someterse a una vasectomía) que: ? acepten utilizar métodos anticonceptivos eficaces de barrera durante todo el periodo de tratamiento del estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio; o ? acepten la práctica de una abstinencia verdadera, si ello es compatible con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [por ejemplo, los métodos del calendario, de la ovulación, los sintotérmicos o los de postovulación para la pareja de sexo femenino] y la interrupción del coito no se consideran métodos anticonceptivos aceptables). 7. El consentimiento voluntario por escrito debe otorgarse antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio distinto de la atención médica estándar, siendo consciente de que el paciente puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su atención médica futura. 8. Una función orgánica y hematológica adecuadas como se evidencia en los siguientes valores analíticos dentro de los 14 días previos a la inscripción: ? recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ?1,5 × 109/l ? recuento de plaquetas ? 100 × 109/l ? hemoglobina ? 9 g/dl ? tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ?1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN) de acuerdo con el rango de normalidad del laboratorio institucional ? cociente internacional normalizado (CIN) ?1,5 × LSN ? creatinina sérica ?1,5 × LSN ? bilirrubina total ?1,5 × LSN ? albúmina ? 3 g/dl ? aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ?2,5 ×x LSN ? lipasa en suero ? 3 × LSN y amilasa en suero dentro del rango de la normalidad 9. resolución de todos los efectos tóxicos de tratamientos previos excepto alopecia a grado 0 o 1 según la versión 4.03 de los CTCAA del NCI. 10. disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan el tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del ensayo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following exclusion criteria are not to be enrolled in the study:
1. Radiotherapy within 4 weeks before enrollment
2. Concurrent treatment or treatment within 4 weeks of study entry with any other investigational agent or chemotherapy
3. Female patients who are lactating and breastfeeding or have a positive pregnancy test during the Screening period
4. Uncontrolled, clinically significant, symptomatic cardiovascular disease within 6 months before enrollment, including myocardial infarction, unstable angina, Grade 2 or greater peripheral vascular disease, cerebrovascular accident, transient ischemic attack, congestive heart failure, or arrhythmias not controlled by outpatient medication
5. Treatment with any medication that has a clinically relevant potential risk of prolonging the QT interval or inducing torsades de pointes that cannot be discontinued or switched to a different medication before starting study drug
6. Patients with ECG abnormalities considered by the investigator to be clinically significant, or repeated baseline prolongation of the rate-corrected QT interval (QTc)
7. Ongoing or clinically significant active infection as judged by the investigator
8. Signs of PN ? NCI CTCAE Grade 2
9. Concomitant chemotherapy, hormonal therapy, immunotherapy, or any other form of cancer treatment
10. Use of strong cytochrome P450 (CYP) 3A4 inhibitors within 2 weeks before the first dose of study drug
11. Any preexisting medical condition of sufficient severity to prevent full compliance with the study
12. History of or current neoplasm other than pancreatic adenocarcinoma, except for curatively treated nonmelanoma skin cancer or in situ carcinoma of the cervix uteri
13. Known diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) infection
14. Symptomatic brain metastases
15. Ongoing anticoagulant therapy (eg, aspirin, coumadin, heparin) |
No deben inscribirse en el estudio los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios: 1. radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción 2. tratamiento concurrente o tratamiento dentro de las 4 semanas previas a la entrada al estudio con cualquier otro agente en investigación o quimioterapia 3. las pacientes mujeres que estén en período de lactancia y dando el pecho o que tengan una prueba de embarazo positiva durante el período de selección 4. enfermedad cardiovascular no controlada, clínicamente significativa y sintomática dentro de los 6 meses previos a la inscripción, incluido infarto de miocardio, angina inestable, enfermedad vascular periférica de grado 2 o superior, accidente cerebrovascular, ataque isquémico temporal, insuficiencia cardiaca congestiva o arritmias no controladas mediante medicación externa 5. tratamiento con cualquier medicamento que tenga un riesgo potencial clínicamente relevante de prolongar el intervalo QT o de inducir torsades de pointes que no se pueda interrumpir o cambiar a una medicación distinta antes de iniciar el fármaco del estudio 6. pacientes con anomalías en el ECG consideradas significativas por el investigador, o prolongación inicial repetida del intervalo QT corregido para la frecuencia cardiaca (QTc) 7. infección en curso o activa clínicamente significativa según el juicio del investigador 8. signos de PN ?CTCAA del NCI de grado 2 9. quimioterapia concomitante, tratamiento hormonal, inmunoterapia o cualquier otra forma de tratamiento contra el cáncer 10. uso de potentes inhibidores del citocromo P450 (CYP) 3A4 dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio (véase la sección 14.3 para ver un listado de potentes inhibidores de CYP3A) 11. cualquier afección médica preexistente con una intensidad suficiente como para evitar el cumplimiento completo del estudio 12. antecedentes de neoplasia o neoplasia actual distinta del adenocarcinoma de páncreas, excepto cáncer de piel no melanoma tratad curativamente o carcinoma del cuello del útero in situ 13. diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (la prueba no es obligatoria) 14. metástasis cerebral sintomática 15. tratamiento anticoagulante en curso (p. ej., aspirina, coumadina, heparina) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
ORR (complete response [CR] + PR) based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 |
TRG (respuesta completa [RC] + RP) basada en los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Screening, Day 21 of every other cycle starting with Cycle 2 (ie, Cycles 2, 4, 6, etc.), at EOT, and during Progression Free Survival Follow-up (PFSFU). |
Seleccion. Día 21 de cada otro ciclo empezando por el ciclo 2 (ej, ciclos2,4,6 etc), al EoT y durante el seguimiento de la supervivencia libre |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
-AEs, serious adverse events (SAEs), clinical laboratory values, and vital sign measurements - Efficacy Endpoints: PFS, DOR, DCR, including CR + PR + SD with minimum 12 weeks duration, OS, Tumor size - PK parameters - - GCC H-score assessed by immunohistochemistry (IHC) - Assessment of antitherapeutic antibodies (ATA) |
- AA, acontecimientos adversos graves (AAG), valores analíticos clínicos y mediciones de las constantes vitales - reductionVariables de eficacia: SSP, DR, TCE incluidas RC + RP + EE con un mínimo de 12 semanas de duración, SG reducción del tamaño del tumor parámetros de FC puntuación de H de GCC evaluada por inmunohistoquímica (IHQ) evaluación de los anticuerpos antiterapéuticos (AAT) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AEs: From the first dose of study drug to 30 days after the last dose.
SAEs: From the signing of the ICF to 30 days after the last dose
Clinical laboratory values: Day 1, Day 15 Cycle 1&2; Day 1 Cycle 3+; EoT.
Vital sign measurements: Screening; Day 1 at 5 and 15 minutes after the start of infusion and upon completion of the infusion for all cycles; EoT.
Efficacy Endpoints: Screening; Day 21 of every other cycle starting with Cycle 2 (ie, Cycles 2, 4, 6, etc.); EOT, and during PFSFU.
PK parameters: Specified timepoints on Day 1 all cycles; Day 3, Day 4, Day 8 & Day 15 Cycles 1 to 3; Day 4 & Day 8 Cycle 6; EoT.
GCC H-score assessed by immunohistochemistry (IHC): pre-screening.
Assessment of antitherapeutic antibodies (ATA): day 1 pre-dose; EoT. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
biomarkers and immunogenicity |
Biomarcadores e inmunogenicidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Brazil |
Italy |
Peru |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last Patient Last Visit |
último paciente última visita |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |