E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Metastatic or Advanced Adenocarcinoma of the Pancreas Expressing Guanylyl Cyclase C (GCC) |
Adenocarcinoma avanzato o metastatico del pancreas che esprime l’enzima guanilil ciclasi C (GCC) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Previously treated tumors consisting of cells from the gastro-intestinal tract located in the pancreas which is advanced or has spread. |
tumori del pancreas precedentemente trattati |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10033599 |
E.1.2 | Term | Pancreatic adenocarcinoma metastatic |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10051971 |
E.1.2 | Term | Pancreatic adenocarcinoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10052747 |
E.1.2 | Term | Adenocarcinoma pancreas |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the overall response rate (ORR) of patients with advanced or metastatic GCC-positive adenocarcinoma of the pancreas treated with MLN0264 |
Valutare il tasso di risposta complessiva dei pazienti affetti da adenocarcinoma recidivante o metastatico GCC-positivo del pacreas e trattati con MLN0264 |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety profile of MLN0264
To evaluate PFS
To evaluate duration of response (DOR)
To evaluate disease control rate (DCR)
To evaluate OS
To examine the pharmacokinetic (PK) profile
To evaluate tumor size reduction
To investigate the association between GCC expression level and antitumor effects of MLN0264
To assess immunogenicity of MLN0264 |
- valutare il profilo di sicurezza di MLN0264
- valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS)
- valutare la durata della risposta (DOR)
- valutare il tasso di controllo della malattia (DCR)
- valutare la sopravvivenza globale (OS)
- esaminare il profilo farmacocinetico (PK)
- valutare la riduzione delle dimensioni del tumore
- studiare l'associazione tra livello di espressione GCC ed effetti antitumorali di MLN264
- valutare l'immunogenicità di MLN0264
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient must meet all the following inclusion criteria to be enrolled in the study:
1. Male or female patients 18 years of age or older when written informed consent is obtained.
2. Histologically confirmed metastatic or advanced inoperable adenocarcinoma of the pancreas with IHC evidence of GCC expression indicated by an H-score of 10 or greater.
3. Treatment with 1 or more prior chemotherapies for advanced or metastatic adenocarcinoma of the pancreas.
4. Measurable disease as defined by RECIST version 1.1 guidelines.
5. ECOG performance status of 0 or 1 within 14 days before enrollment.
6. Female patients who:
- Are postmenopausal for at least 1 year before the screening visit, OR
- Are surgically sterile, OR
- If they are of childbearing potential, agree to practice 2 effective methods ofcontraception, at the same time, from the time of signing the informed consent through 30 days after the last dose of study drug, or
- Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.)
Male patients, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy), who:
- Agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 4 months after the last dose of study drug, or
- Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods for the female partner] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.)
7. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care.
8. Adequate organ and hematological function as evidenced by the following laboratory values within 14 days before enrollment:
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x109/L
- Platelet count ≥ 100 x 109/L
- Hemoglobin ≥ 9 g/dL
- Activated partial thromboplastin time (aPTT) ≤ 1.5 x the upper limit of the normal range (ULN) per institutional laboratory normal range
- International normalized ratio (INR) ≤ 1.5 x ULN
- Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN
- Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN
- Albumin ≥ 3g/dL
- Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 x ULN
- Serum lipase ≥ 3 x ULN and serum amylase within the normal range
9. Resolution of all toxic effects of prior treatments except alopecia to Grade 0 or 1 by NCI CTCAE version 4.03.
10. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other trial procedures. |
Ogni paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolati
nello studio:
1. pazienti di sesso maschile o femminile di età superiore ai 18 anni al momento della firma del consenso informato.
2. adenocarcinoma del pancreas metastatico o avanzato inoperabile con espressione di GCC confermata istologicamente con IHC e con H-score di 10 o superiore.
3. Precedente trattamento con uno o più chemioterapici per adenocarcinoma metastatico o avanzato del pancreas.
4. Malattia misurabile come definito dalla linee guida RECIST versione 1.1.
5. ECOG performance status di 0 o 1 entro 14 giorni prima dell’arruolamento.
6. Pazienti di sesso femminile che:
- Sono in menopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, oppure
- Sono chirurgicamente sterili, oppure
- Se sono in età fertile, acconsentono ad utilizzare2 metodi efficaci di contraccezione dal momento della firma del consenso informato e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, oppure
- concordano a praticare vera astinenza, quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (Astinenza periodica e coito interrotto non sono metodi accettabili di contraccezione).
Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (cioè, in stato postvasectomia), che:
- concordano ad utilizzare un metodo contraccettivo barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, oppure
- concordano a praticare vera astinenza, quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (Astinenza periodica e coito interrotto non sono metodi accettabili di contraccezione).
7. consenso scritto volontario fornito prima di qualsiasi procedura correlata allo studio e che non sia parte della pratica medica standard, con possibilità di ritiro da parte del paziente in qualsiasi momento
8. adeguata funzionalità d’organo ed ematologica, come evidenziato dai seguenti valori di laboratorio entro 14 giorni prima dell’arruolamento:
- conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x109 / L
- Conta piastrinica ≥ 100 x 109 / L
- Emoglobina ≥ 9 g / dl
- Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) del laboratorio
- Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN
- Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
- Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
- Albumina ≥ 3g/dL
- Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
- Lipasi serica ≥ 3 x ULN e amilasi serica entro il range di normalità
9. Risoluzione degli effetti tossici di precedenti trattamenti eccetto per alopecia di Grado 0 o 1 da NCI CTCAE versione 4.03.
10. Disposti e capaci di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, gli
esami di laboratorio, e le altre procedure dello studio.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following exclusion criteria are not to be enrolled in the study:
1. Radiotherapy within 4 weeks before enrollment
2. Concurrent treatment or treatment within 4 weeks of study entry with any other investigational agent or chemotherapy
3. Female patients who are lactating and breastfeeding or have a positive pregnancy test during the Screening period
4. Uncontrolled, clinically significant, symptomatic cardiovascular disease within 6 months before enrollment, including myocardial infarction, unstable angina, Grade 2 or greater peripheral vascular disease, cerebrovascular accident, transient ischemic attack, congestive heart failure, or arrhythmias not controlled by outpatient
medication
5. Treatment with any medication that has a clinically relevant potential risk of prolonging the QT interval or inducing torsades de pointes that cannot be discontinued or switched to a different medication before starting study drug
6. Patients with ECG abnormalities considered by the investigator to be clinically significant, or repeated baseline prolongation of the rate-corrected QT interval (QTc)
7. Ongoing or clinically significant active infection as judged by the investigator
8. Signs of PN ≥ NCI CTCAE Grade 2
9. Concomitant chemotherapy, hormonal therapy, immunotherapy, or any other form of cancer treatment
10. Use of strong cytochrome P450 (CYP) 3A4 inhibitors within 2 weeks before the first dose of study drug
11. Any preexisting medical condition of sufficient severity to prevent full compliance with the study
12. History of or current neoplasm other than pancreatic adenocarcinoma, except for curatively treated nonmelanoma skin cancer or in situ carcinoma of the cervix uteri
13. Known diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) infection
14. Symptomatic brain metastases
15. Ongoing anticoagulant therapy (eg, aspirin, coumadin, heparin) |
I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere
arruolati nello studio:
1. Radioterapia nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento
2. Trattamento concomitante o trattamento entro 4 settimane dall’ ingresso nello studio con qualsiasi altro agente sperimentale o chemioterapia
3. Pazienti di sesso femminile che stanno allattando o hanno un test di gravidanza positivo durante il periodo di screening
4. malattia cardiovascolare sintomatica non controllata, clinicamente significativa,
entro 6 mesi prima dell'arruolamento, inclusi infarto miocardico, angina instabile, malattia vascolare periferica di grado 2 o superiore, evento cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca congestizia, aritmie non controllate tramite medicazione ambulatoriale
5. Trattamento con qualsiasi farmaco con un potenziale rischio di prolungamento dell'intervallo QT clinicamente rilevante o con rischio di induzione di torsioni di punta che non può essere interrotto o modificato con un farmaco diverso prima di iniziare il trattamento con il farmaco dello studio
6. Pazienti con anomalie ECG considerate clinicamente significative dallo sperimentatore, o ripetuto prolungamento al basale dell’intervallo QT (QTc)
7. infezione attiva in corso o clinicamente significativa, su giudizio dello sperimentatore
8. Segni di PN ≥ NCI CTCAE di Grado 2
9. Chemioterapia concomitante, terapia ormonale, immunoterapia, o qualsiasi altra forma di trattamento del cancro
10. Uso di forti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 entro 2 settimane dalla prima dose di farmaco in studio
11. Qualsiasi condizione medica preesistente di severità sufficiente a prevenire piena conformità con lo studio
12. Storia di neoplasia o neoplasia in corso diversa dall’adenocarcinoma pancreatico, fatta eccezione per il cancro della pelle non melanoma trattati in modo curativo o carcinoma della cervice uterina in situ
13. Diagnosi nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
14. Metastasi cerebrali sintomatiche
15. Terapia anticoagulante in corso (ad esempio, aspirina, Coumadin, eparina)
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
ORR (complete response [CR] + PR) based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 |
ORR (risposta completa [CR] + PR) basata sulla valutazione RECIST versione 1.1 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Screening, Day 21 of every other cycle starting with Cycle 2 (ie, Cycles 2, 4, 6, etc.), at EOT, and during Progression Free Survival Follow-up (PFSFU). |
Screening, giorno 21 di ogni ciclo alternato a partire dal ciclo 2 (cioè, cicli 2, 4, 6, ecc), alla fine del trattamento, e durante il Follow-up di sopravvivenza libera da progressione (PFSFU). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
-AEs, serious adverse events (SAEs), clinical laboratory values, and vital sign measurements
- Efficacy Endpoints: PFS, DOR, DCR, including CR + PR + SD with minimum 12 weeks duration, OS, Tumor size reduction
- PK parameters
- - GCC H-score assessed by immunohistochemistry (IHC)
- Assessment of antitherapeutic antibodies (ATA) |
- Eventi avversi, eventi avversi gravi (SAE), valori clinici di laboratorio e misura dei segni vitali
- Endpoint di Efficacia: PFS, DOR, DCR, comprese CR + PR + SD con durata minima di 12 settimane, OS, riduzione delle dimensioni del tumore
- parametri PK
- GCC H-score valutato mediante immunoistochimica (IHC)
- Valutazione degli anticorpi antiterapeutici (ATA)
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AEs: From the first dose of study drug to 30 days after the last
dose.
SAEs: From the signing of the ICF to 30 days after the last dose
Clinical laboratory values: Day 1, Day 15 Cycle 1&2; Day 1 Cycle 3+; EoT.
Vital sign measurements: Screening; Day 1 at 5 and 15 minutes after the start of infusion and upon completion of the infusion for all cycles; EoT.
Efficacy Endpoints: Screening; Day 21 of every other cycle starting with Cycle 2 (ie, Cycles 2, 4, 6, etc.); EOT, and during PFSFU.
PK parameters: Specified timepoints on Day 1 all cycles; Day 3, Day 4, Day 8 & Day 15 Cycles 1 to 3; Day 4 & Day 8 Cycle 6; EoT.
GCC H-score assessed by immunohistochemistry (IHC): pre-screening.
Assessment of antitherapeutic antibodies (ATA): day 1 pre-dose; EoT. |
AE: Da prima dose del farmaco a 30 giorni dopo l'ultima dose.
SAE: Da firma del ICF a 30 giorni dopo l'ultima dose
Valori di laboratorio: Giorno 1, Giorno 15 del Ciclo 1 e 2; Giorno 1 del ciclo 3; EoT.
Misurazioni segni vitali: screening; Giorno 1 a 5 e 15 minuti dopo l’inizio dell’infusione e al termine dell'infusione per tutti i cicli; EoT.
Endpoint Efficacia: screening; Giorno 21 di ogni ciclo alternato a partire dal Ciclo 2 (cioè, cicli 2, 4, 6, ecc); EOT, e durante PFSFU.
Parametri farmacocinetici: intervalli di tempo specificati al giorno 1 tutti i cicli; Giorno 3, Giorno 4, Giorni 8 e 15 dei Cicli 1 e 3; Giorni 4 e 8 del Ciclo 6; EoT.
GCC H-score valutato con immunoistochimica (IHC): pre-screening.
Valutazione anticorpi (ATA): giorno 1 pre-dose; EoT.
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
biomarkers and immunogenicity |
biomarcatori e immunogenicità |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Brazil |
Italy |
Peru |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last Patient Last Visit |
ultima visita dell'ultimo paziente - LVLS |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |