| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease with extising Nueropsychiatric Symptoms |
| Enfermedad de Alzheimer de leve a moderada que presentan síntomas neuropsiquiátricos |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Alzheimer's Disease |
| Enfermedad de Alzheimer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of PF-05212377 (SAM-760) 30 mg QD as compared to placebo on the primary measure of cognition and memory, the Alzheimer?s Disease Assessment Scale ? cognitive subscale (13 item; ADAS-cog13) 12 weeks after start of double-blind study medication. |
| Evaluar la eficacia de 30 mg QD de PF-05212377 (SAM-760) en comparación con placebo sobre la medida principal de cognición y memoria, la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer - subescala cognitiva (13 ítems; ADAS-cog13) 12 semanas después del inicio de la medicación del estudio a doble ciego. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the efficacy of PF-05212377 (SAM-760) 30 mg QD as compared to placebo on a broad measure of behavior, the Neuropsychiatric Inventory (12 item) (NPI) at 12 weeks after start of double-blind study medication. |
| Evaluar la eficacia de 30 mg QD de PF-05212377 (SAM-760) en comparación con placebo sobre una medida amplia de la conducta, el inventario neuropsiquiátrico (12 ítems) (NPI) a las 12 semanas tras el inicio de la medicación del estudio a doble ciego. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subject eligibility should be reviewed and documented by an appropriately qualified member
of the investigator?s study team before subjects are included in the study.
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment into the study:
1. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject (and/or a legal representative) has been informed of all pertinent aspects of the study. Subject caregiver must also consent to participate in the study. If the subject lacks sufficient decision-making capacity, in the opinion of the investigator (with appropriate documentation of such), a mentally-competent legal representative must provide informed consent on his/her behalf, and the subject must provide verbal or written assent.
2. Subjects who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.
3. Men and women of non-childbearing potential ?60 years of age.
Since women are over the age of 60, they are considered post-menopausal and therefore of non-child bearing potential (WONCBP).
If male, either a) of reproductive potential and compliant in using adequate birth control or are b) not of reproductive potential. Surgical sterilization must be documented. Adequate birth control for males is defined as a condom and spermicidal gel or foam, or abstinence, defined as no intercourse with any female of child bearing potential throughout the duration of the study, which is any female not meeting above definition for non-child bearing potential.
4. Diagnosis of probable AD (with appropriate documentation of supporting data) according to the following criteria:
a. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV Text Revision (DSM-IV-TR);
b. National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke ? Alzheimer?s Disease and Related Disorder Association?s Criteria
(NINCDS-ADRDA) for probable AD;
c. MMSE score between 10 and 24, inclusive, at Screen and Visit 1;
d. Modified Hachinski Ischemic Score ? 4.
5. Have existing neuropsychiatric symptoms as defined by a score ?10 on the NPI at screening, arising from item scores of ?2 (frequency X severity) on at least 2 domains.
6. Have had brain imaging such as magnetic resonance imaging (MRI) or CT scan within 12 months of screening consistent with a diagnosis of probable AD without any other clinically significant co-morbid pathologies found. If there has been a
significant change in clinical status suggestive of stroke or other possible neurological disease with onset between the time of the last MRI or CT (if applicable) and the Screening evaluation, an MRI or CT scan may be obtained at screening if considered
appropriate by the investigator.
7. Have been taking donepezil at a stable dose of 5 mg or 10 mg at a stable formulation, for at least four months prior to Visit 1, with no intent to change such for the duration of the study (unless medically indicated and unexpected). Subjects not currently on
donepezil can be started on donepezil and stabilized for 4 months prior to Visit 1. The Sponsor may provide financial support for background donepezil therapy, on request, on a case by case basis.
8. If taking antidepressants, must be on a stable dose and regimen for at least 30 days prior to the Screening visit and for the duration of the study.
9. Have at least eight years of prior education and should have previously (in pre-AD condition) been capable of reading, writing, and communicating effectively with others.
10. Have a caregiver who assists (or directly supervises) the subject and has intimate knowledge of the subject?s cognitive, functional, and emotional states, and of the subject?s personal care, such that he/she can act as an adequate informant, as judged
by the investigator. The caregiver must be willing to accompany the subject to all study visits, and must be willing to oversee study drug administration and study diary completion. The caregiver should have a minimum of 3 hours direct contact with the subject at least 5 days per week. The caregiver must also be willing and able to give informed consent, be able to read and write, and be capable of providing informed
responses to the NPI, CSDD, and ADCS-ADL assessment tools.
11. Is community dwelling or living in an assisted care facility if living independently without the need for 24 hour direct care. |
La elegibilidad de los pacientes debe revisarla y documentarla un miembro adecuadamente cualificado del equipo de estudio del investigador antes de que los pacientes se incluyan en el estudio.
Los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión siguientes para ser aptos para participar en el estudio:
1. Prueba de un documento de consentimiento informado, firmado y fechado personalmente, que indique que se ha informado al paciente (o a su representante legal) de todos los aspectos pertinentes del estudio. El cuidador del paciente también debe otorgar su consentimiento para participar en el estudio. Si el paciente carece de la capacidad suficiente para tomar decisiones, en opinión del investigador (con la documentación apropiada sobre ello), un representante legal mentalmente competente debe proporcionar el consentimiento informado en su nombre, y el paciente debe proporcionar el asentimiento verbal o escrito.
2. Los pacientes deben estar dispuestos a y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
3. Mujeres y hombres sin capacidad de procrear?60 años de edad.
Puesto que las mujeres tienen más de 60 años, se consideran posmenopáusicas y, por lo tanto, no tienen capacidad de procrear.
Si se trata de un varón, bien a) está en edad reproductiva y cumple con el uso de un método anticonceptivo adecuado, o bien b) no tiene capacidad reproductiva. La esterilización quirúrgica debe estar documentada. El método anticonceptivo adecuado para los varones se define como el uso de un preservativo con gel o espuma espermicida, o la abstinencia, definida como la ausencia de relaciones sexuales con cualquier mujer con capacidad de procrear durante todo el estudio, es decir, cualquier mujer que no cumpla la definición anterior de ausencia de capacidad de procrear.
4. Diagnóstico de EA probable (con documentación apropiada de datos que lo respalden) conforme a los siguientes criterios:
a. Texto revisado del manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, versión IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV Text Revision, DSM-IV-TR).
b. Criterios del Instituto nacional de trastornos neurológicos y comunicativos y accidente cerebrovascular - Asociación de la enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke ? Alzheimer?s Disease and Related Disorder Association, NINCDS-ADRDA) para la EA probable.
c. Puntuación de MMSE entre 10 y 24, inclusive, en la selección y la visita 1.
d. Puntuación en la escala de isquemia de Hachinski modificada ? 4.
5. Presencia actual de síntomas neuropsiquiátricos según se definen por una puntuación ?10 en el NPI de la selección, derivada de las puntuaciones de ?2 (frecuencia X gravedad) en, al menos, 2 dominios.
6. Se les han tomado imágenes del cerebro mediante resonancia magnética nuclear (RMN) o TAC en los 12 meses anteriores a la selección que concuerdan con un diagnóstico de EA probable, sin que se hayan encontrado otras patologías concomitantes clínicamente relevantes. Si ha habido un cambio importante en el estado clínico que sugiere un accidente cerebrovascular u otra posible enfermedad neurológica, con inicio entre el momento de la última RMN o TAC (si corresponde) y la evaluación de selección, puede obtenerse una RMN o un TAC en la selección si el investigador lo considera apropiado.
7. Han estado tomando donepezilo a una dosis estable de 5 mg o 10 mg con una formulación estable, durante al menos cuatro meses antes de la visita 1, y no tienen intención de cambiarlo durante todo el estudio (a menos que esté médicamente indicado pero no esté previsto). Los pacientes que no estén recibiendo actualmente donepezilo pueden iniciar el tratamiento con este y estabilizarlo durante 4 meses antes de la visita 1. El promotor puede proporcionar respaldo financiero para la terapia de base, donepezilo, bajo petición, considerando los casos de manera individual.
8. Si toman antidepresivos, deben hacerlo con una dosis y una pauta terapéutica estables durante al menos 30 días antes de la visita de selección y durante todo el estudio.
9. Han recibido al menos ocho años de educación previa y deben haber sido previamente (antes de la EA) capaces de leer, escribir y comunicarse de manera eficaz con otras personas.
Por favor, ver protocolo para los criterios de inclusión 10 y 11 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects who are investigational site staff members or relatives of those site staff members or subjects who are Pfizer employees directly involved in the conduct of the trial.
2. Demonstrate extreme agitation, physical aggression or violence to themselves, their caregiver, or others, or who have a severity of behavioral disturbance at screening that would compromise the assessment of cognition, based on the opinion of the
investigator and/or an inability to complete the ADAS-cog assessment at Screening.
3. Have major structural brain disease (eg, ischemic infarcts, subdural hematoma, hemorrhage, hydrocephalus, brain tumors, multiple subcortical ischemic lesions, or a single lesion in a critical region [eg, thalamus, hippocampus], or a degree of white matter disease sufficient to call into question the diagnosis of primary AD vs. vascular dementia).
4. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study restuls and, in the judgment of the investigator, would make the subject inappropriate for entry into this study.
a. Any physical disability that would prevent completion of study procedures or assessments (eg, blindness or significant visual impairment, deafness or significant hearing impairment not corrected by hearing aids, non AD related speech impairment).
b. A diagnosis of unstable diabetes mellitus defined as:
? requiring insulin treatment, except that once daily administration of basal long-acting insulin is acceptable if stable for at least 30 days;
? HbA1C >8% or fasting serum glucose value >140 mg/dl at Screening (may be repeated once for confirmation).
c. A history of cancer within five years of enrollment with the exception of non-melanoma skin cancers or prostate cancer that has been stable for at least six
months or American Joint Committee on Cancer (AJCC) Grade 0 or Grade 1 cancers that have a remote probability of recurrence, in the opinion of the
investigator, in consultation with the Sponsor;
d. The following cardiovascular parameters:
? Hypotension (systolic blood pressure <86 millimeters of mercury [mmHg]) or bradycardia with heart rate less than 50 beats per minute during Screening (based on heart rate value from ECG determined by central ECG vendor) or on more than one occasion within three months prior to enrollment (out of range values may be repeated once for confirmation);
? Uncontrolled hypertension (documented my medical records) as indicated by a resting systolic blood pressure >170 mmHg or diastolic blood pressure >105 mmHg during Screening or on more than one occasion within three months prior to Screening (out of range values may be repeated once for confirmation);
? A corrected QT interval by the Fridericia correction formula (QTcF) of greater than 470 milliseconds (msec) based on the ECG report from the central ECG vendor or any other clinically significant abnormality found on an ECG during Screening (may be repeated once);
? Active cardiovascular disease including any of the following: unstable angina, decompensated congestive heart failure, clinically relevant arrhythmias, recent myocardial infarction, or valve abnormalities. NOTE: A history of these conditions is acceptable, if stable under medical management. Subjects with pacemakers, cardiac stents, and internal defibrillators acceptable if subject is stable and following up with cardiologist as indicated to test pacemaker and/or defibrillator or subjects
on anticoagulant therapy may be included if stable.
e. A history of traumatic brain injury or stroke with residual neurological deficit;
f. A diagnosis of a central nervous system disease other than AD that could complicate the safety and/or efficacy assessments in this study (eg, Parkinson?s
disease, Huntington?s disease [HD], frontotemporal dementia, multi-infarct dementia, dementia with Lewy bodies, normal pressure hydrocephalus);
g. A history of epilepsy or seizure disorder requiring ongoing treatment, or any seizure or loss of consciousness within six months prior to enrollment;
h. Any current psychiatric diagnosis according to DSM-IV-TR that may interfere with the subject?s ability to perform the study and all assessments (eg, alcohol or drug-related abuse or alcohol dependence, or alcohol or drug-related dementia, mental retardation, schizophrenia, bipolar disorder, etc). NOTE: Depression or depressive mood arising in the context of AD are not Exclusion Criteria.
5. Are pregnant or breastfeeding females.
6. Reside in a nursing home or assisted care facility with need for 24-hour care and supervision; subject may reside in an assisted living facility or old age home provided continuous direct care is not required and a qualified caregiver is available for co-participation.
Please see protocol for exclusion criteria 7 to 15. |
1. Los pacientes que sean miembros del personal del centro de investigación, los parientes de los miembros del personal del centro o los pacientes que sean empleados de Pfizer directamente implicados en la realización del ensayo.
2. Muestran agitación extrema, agresividad física o violencia consigo mismos, con su cuidador u otras personas, o tienen un nivel grave de trastorno conductual en la selección que podría comprometer la evaluación de la cognición, en opinión del investigador, o una incapacidad de completar la evaluación de ADAS-cog en la selección.
3. Tienen una enfermedad cerebral estructural grave (p. ej., infartos isquémicos, hematoma subdural, hemorragia, hidrocefalia, tumores cerebrales, lesiones isquémicas subcorticales múltiples o una única lesión en una zona crítica [p. ej., tálamo, hipocampo], o un grado suficiente de enfermedad de la sustancia blanca como para cuestionarse el diagnóstico de EA primaria frente a demencia vascular).
4. Otras enfermedades médicas o psiquiátricas de grado intenso, agudas o crónicas, o anomalías en los resultados de laboratorio que podrían aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del producto en investigación, o que podrían interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuese apto para la incorporación en este estudio.
a. Cualquier discapacidad física que impediría la realización de los procedimientos o evaluaciones del estudio (p. ej., ceguera o deficiencia visual importante, sordera o deficiencia auditiva importante que no está corregida con audífono, deterioro del habla no relacionado con la EA).
b. Un diagnóstico de diabetes mellitus inestable definida como:
- requiere tratamiento con insulina, excepto la administración una vez al día de insulina de acción prolongada inicial que es aceptable si ha permanecido estable durante al menos 30 días;
- HbA1C >8 % o valor de glucosa sérica en ayunas >140 mg/dl en la selección (puede repetirse una vez para confirmación).
c. Antecedentes de cáncer en los cinco años anteriores a la inscripción, a excepción de cánceres de piel no melanoma o cáncer de próstata que ha permanecido estable durante al menos seis meses, o cánceres de grado 0 o grado 1 según el Comité americano conjunto sobre cáncer (American Joint Committee on Cancer, AJCC) que tienen una probabilidad remota de recidiva, en opinión del investigador, tras consultarlo con el promotor.
d. Los siguientes parámetros cardiovasculares:
- Hipotensión (tensión arterial sistólica <86 milímetros de mercurio [mmHg]) o bradicardia con frecuencia cardíaca menor de 50 latidos por minuto durante la selección (según el valor de frecuencia cardíaca del ECG determinado por el proveedor central de ECG) o en más de una ocasión en los tres meses previos a la inscripción (los valores fuera de rango pueden repetirse una vez para confirmación).
- Hipertensión no controlada (documentada mediante la historia clínica) indicada por una tensión arterial sistólica >170 mmHg o una tensión arterial diastólica >105 mmHg en reposo durante la selección o en más de una ocasión en los tres meses previos a la selección (los valores fuera de rango pueden repetirse una vez para confirmación).
- Un intervalo QT corregido mediante la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) de más de 470 milisegundos (ms) según el informe de ECG del proveedor central de ECG o cualquier otra anomalía clínicamente relevante que se encuentre en un ECG durante la selección (puede repetirse una vez).
- Enfermedad cardiovascular activa incluyendo cualquiera de los siguientes: angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva descompensada, arritmias clínicamente relevantes, infarto de miocardio reciente o anomalías valvulares. NOTA: un historial de estas afecciones es aceptable, si permanecen estables bajo tratamiento médico. Los pacientes con marcapasos, endoprótesis vascular (stent) y desfibrilador implantable son aceptables si están estables y bajo un seguimiento por parte de un cardiólogo según esté indicado para controlar el marcapasos o el desfibrilador, o también pueden incluirse pacientes que estén recibiendo terapia anticoagulante si están estables.
Por favor, vea el Protocolo para los criterios de exclusión del 4e al 15. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the change from baseline (Visit 2, Week 4) to 12 weeks after the start of double-blind study medication on the ADAS-cog13 total score (Visit 5, Week 16). |
| El criterio de valoración principal es el cambio respecto al valor inicial (visita 2, semana 4) en la puntuación total de ADAS-cog13 a las 12 semanas tras el inicio de la medicación del estudio a doble ciego (visita 5, semana 16). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary endpoint is the change from baseline (Visit 2, Week 4) to 12 weeks after the start of double-blind study medication on the NPI total score (Visit 5, Week 16). |
| El criterio de valoración secundario es el cambio respecto al valor inicial (visita 2, semana 4) en la puntuación total de NPI a las 12 semanas tras el inicio de la medicación del estudio a doble ciego (visita 5, semana 16). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| France |
| Germany |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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