Clinical Trial Results:
A multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group, exploratory Phase 2 study to assess efficacy and safety of selexipag in adult subjects with Raynaud's Phenomenon secondary to Systemic Sclerosis
Summary
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EudraCT number |
2014-000865-34 |
Trial protocol |
GB DE |
Global end of trial date |
07 Jun 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
19 Jun 2016
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First version publication date |
19 Jun 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AC-065C202
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02260557 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Sponsor organisation address |
Gewerbestrasse 16, Allschwil, Switzerland,
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Public contact |
clinical trial disclosure desk, Actelion Pharmaceuticals Ltd, clinical-trials-disclosure@actelion.com
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Scientific contact |
clinical trial disclosure desk, Actelion Pharmaceuticals Ltd, clinical-trials-disclosure@actelion.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Jun 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
20 Apr 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Jun 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to determine the activity of selexipag on Raynaud attack frequency in subjects with Raynaud’s Phenomenon (RP) secondary to Systemic Sclerosis (SSc).
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Protection of trial subjects |
The clinical trial was designed and conducted in accordance with the ICH Good Clincal Practice (GCP) Guidelines, with applicable local regulations, and with the ethical principles laid down in the Declaration of Helsinki.
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Background therapy |
The following commonly used therapies in the management of RP and SSc were allowed if they had been initiated at least one month prior to the Screening visit and their dose was to remain unchanged during study treatment up to end of treatment: Calcium channel blockers (CCBs), Nitrates or nitric oxide donors, Endothelin receptor antagonits (ERAs), Alpha-blockers, Antithrombotic agents, Non-steroidal anti-inflammatory drugs (occasional use), angiotensin-converting-enzyme inhibitors, Beta-blockers, Clonidine, Systemic corticosteroids, Fluoxetine | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
14 Oct 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 27
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Worldwide total number of subjects |
74
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EEA total number of subjects |
74
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
63
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From 65 to 84 years |
11
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 92 subjects at 16 sites in 3 countries (France, Germany, UK) were screened and 91 of them entered a single-blind placebo run-in period. Of the 90 subjects who completed the run-in period, 74 were randomized in the double-blind treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A single-blind placebo run-in period was performed prior to randomization, during which the number of RP attacks was collected. The last 7 days of the run-in period were used as baseline week for the assessments derived from eDiary data. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer | ||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The sponsor and all clinical trial team (CTT) members and CRO staff remained blinded to the treatment until study closure
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Selexipag | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
During the 3-week titration phase, treatment was initiated at 200 μg twice daily (b.i.d.) and up-titrated every 3 days in 200 μg b.i.d. increments up to the maximum tolerated dose (MTD) for each individual patient but not above 1600 μg b.i.d.. This was followed by a 5-week maintenance phase, during which patients continued the treatment at their individual MTD. Dose reduction was allowed at any time in case of tolerability issues. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Selexipag
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Investigational medicinal product code |
ACT-293987
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Other name |
NS304
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Each tablet contained 200 μg of selexipag
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Matching placebo was administered following the same administration schedule as described for selexipag | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo matching selexipag tablets
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Selexipag
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Reporting group description |
During the 3-week titration phase, treatment was initiated at 200 μg twice daily (b.i.d.) and up-titrated every 3 days in 200 μg b.i.d. increments up to the maximum tolerated dose (MTD) for each individual patient but not above 1600 μg b.i.d.. This was followed by a 5-week maintenance phase, during which patients continued the treatment at their individual MTD. Dose reduction was allowed at any time in case of tolerability issues. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Matching placebo was administered following the same administration schedule as described for selexipag | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Selexipag
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Reporting group description |
During the 3-week titration phase, treatment was initiated at 200 μg twice daily (b.i.d.) and up-titrated every 3 days in 200 μg b.i.d. increments up to the maximum tolerated dose (MTD) for each individual patient but not above 1600 μg b.i.d.. This was followed by a 5-week maintenance phase, during which patients continued the treatment at their individual MTD. Dose reduction was allowed at any time in case of tolerability issues. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Matching placebo was administered following the same administration schedule as described for selexipag | ||
Subject analysis set title |
Full analysis set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The FAS included all randomized patients who had received at least one dose of study drug during the double-blind period and were evaluated according to the study drug to which they were randomized. The FAS was used for demographics and baseline characteristics.
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Subject analysis set title |
Per protocol set
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
The PPS comprised data from all subjects included in the FAS who:
- had at least 7 RP attacks on at least 5 different days in the week prior to the randomization visit;
- did not receive any of the forbidden concomitant medications from run-in treatment start date up to date of last study drug intake;
- did not prematurely discontinue study treatment before Day 30;
- had a rate of RP assessment ≥ 70% during the maintenance period.
The PPS was used for the efficacy endpoint and quality of life
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Subject analysis set title |
DB Safety set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The DB-SS Included all subjects who had received at least one dose of study treatment during the double-blind period and were evaluated based on the actual treatment received.
This set was used for the report of adverse events during the double-blind treatment period.
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End point title |
Average number of Raynaud's phenomenon (RP) attacks per week during the maintenance treatment period | ||||||||||||||||||
End point description |
The number of RP attacks was determined from daily entries in an eDiary during the baseline week (last 7 days prior to randomization) and the maintenance period.
An RP attack is defined as an episode of at least a 2-phase color change in fingers, in response to cold exposure or emotion, consisting of pallor and/or cyanosis and reactive hyperemia associated with finger discomfort (i.e., pain or tingling, or numbness). The main analysis was performed on the per-protocol set using a Bayesian approach.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Every day during the maintenance period, i.e., for 5 weeks starting from Day 26
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Statistical analysis title |
Negative-binomial [NB] regression Bayesian model | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Bayesian criterion of efficacy and criterion of significance based on posterior probability distributions were used.
The analysis was adjusted for the mean-centered number of RP attacks during the baseline week and the treatment group [selexipag or placebo] were included as covariate.
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Comparison groups |
Placebo v Selexipag
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Number of subjects included in analysis |
59
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0 [2] | ||||||||||||||||||
Method |
Posterior probability for efficacy | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (posterior distribution) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
3.43
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Confidence interval |
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level |
90% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.4 | ||||||||||||||||||
upper limit |
6.6 | ||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
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Dispersion value |
1.9
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Notes [1] - A difference (selexipag minus placebo) < −4, with probability ≥ 0.50 , in the average number of RP attacks per week during the maintenance period was targeted as a proof of efficacy. A difference (selexipag minus placebo) < 0 with probability ≥ 0.95 was targeted as criteria of significance [2] - Posterior probability to observe a treatment difference (selexipag minus placebo) <-4 (efficacy criteria). P-value for significance (diff. selexipag minus placebo < 0) was 0.03 |
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End point title |
Change from baseline in quality of life as assessed by the Scleroderma Health Assessment Questionnaire (SHAQ) at end of treatment (EOT) | |||||||||||||||||||||
End point description |
The SHAQ is a validated self-administered questionnaire used to evaluate change over time of physical disability in subjects with SSc. An overall SHAQ score was calculated and can range from 0 (no disability) to 3 (severe disability). The analyses were performed using the per protocol set.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
At baseline and Week 8
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Statistical analysis title |
Treatment difference in the overall SHAQ score | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Scores were analyzed using non-parametric ANCOVA, considering the score at baseline as covariate
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Comparison groups |
Selexipag v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
58
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.55 [3] | |||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [3] - p-value based on Mann-Whitney test |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From Day 1 (start of the double-blind period to end of study (30 days after last study drug intake)
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Adverse event reporting additional description |
Double-blind (DB) treatment-emergent adverse events (AEs), defined as AEs with onset on or after the DB treatment start date and up to the end of treatment / study treatment discontinuation plus 30 days, were considered here.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo, double-blind period
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Reporting group description |
Subjects were exposed to placebo for a median duration of 55.5 days (range: 21.0 to 63.0 days). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Selexipag, double-blind period
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Reporting group description |
Subjects were exposed to selexipag for a median duration of 55.5 days (range: 3.0 to 62.5 days). The median individual maintenance dose (i.e., dose to which each subject was exposed for the longest duration during the maintenance period) was 600 µg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |