E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hepatocellular Carcinoma (HCC) |
Carcinoma hepatocelular (HCC) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Liver Cancer |
Cáncer de hígado |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10073071 |
E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to compare overall survival (OS) between patients receiving RFA plus ThermoDox versus RFA alone, using a standardized Radiofrequency Ablation (sRFA) treatment dwell time ≥ 45 minutes. |
El objetivo principal consiste en comparar la supervivencia general (SG) entre pacientes que reciben RFA más ThermoDox frente a RFA solo, utilizando un tiempo de tratamiento de ablación con radiofrecuencia estandarizado (standarized Radiofrequency Ablation o sRFA) ≥ 45 minutos. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to compare progression-free survival (PFS) and safety between patients receiving sRFA plus ThermoDox versus sRFA alone, using a standardized RFA treatment dwell time ≥ 45 minutes. |
Los objetivos secundarios consisten en comparar la supervivencia sin progresión (SSP) y la seguridad entre pacientes que reciben sRFA más ThermoDox frente a sRFA solo, utilizando un tiempo de tratamiento estandarizado de la RFA ≥ 45 minutos. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must fulfill all of the following inclusion criteria to be eligible to participate in the study.
Subjects may be randomized without a biopsy if they meet American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) criteria for the diagnosis of HCC (see Appendix 20.8). Subjects not meeting AASLD criteria for HCC will need a biopsy for confirming HCC prior to randomization.
1. Male or female ≥ 18 years of age
2. Diagnosed with a single HCC lesion ≥ 3.0 cm but ≤ 7.0 cm in maximum diameter based on diagnosis at screening.
- Subjects meeting the AASLD criteria may be randomized without a biopsy, but will undergo a biopsy during the RFA procedure unless contraindicated or unattainable.
- Subjects not meeting the AASLD criteria for HCC will need a biopsy to confirm HCC prior to randomization.
3. Be an appropriate candidate for receiving RFA as a medically indicated treatment as evaluated by the following factors:
- The position and accessibility of the target lesion allows for the safe administration of multiple ablation cycles or deployments to achieve a probe dwell time of ≥ 45 minutes.
- Not a candidate for surgical resection according to the local guidelines for resection and in the Investigator´s judgment.
4. Child-Pugh Class A without either current encephalopathy or ascites
5. Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 50%
6. ECOG performance status 0
7. Willing to sign an informed consent form, indicating awareness of the investigational nature of this study that is in keeping with the policies of the institution. |
Los pacientes deben cumplir la totalidad de los siguientes criterios de inclusión para ser aptos para participar en el estudio:
Se puede aleatorizar a los sujetos sin una biopsia si cumplen los criterios de la Asociación americana para el estudio de enfermedades hepáticas (AASLD) para el diagnóstico del HCC (véase el apéndice 20.8). Los sujetos que no cumplan los criterios de la AASLD para el HCC necesitarán una biopsia para confirmar el HCC antes de la aleatorización.
1. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad
2. Tener un diagnóstico de una única lesión HCC ≥ 3,0 cm pero ≤ 7,0 cm de diámetro máximo basándose en el diagnóstico en la selección.
- Se puede aleatorizar a los sujetos que cumplan los criterios de la AASLD sin una biopsia, pero se someterán a una biopsia durante el procedimiento de RFA, a menos que esté contraindicado o no se pueda realizar.
- Los sujetos que no cumplan los criterios de la AASLD para el HCC necesitarán una biopsia para confirmar el HCC antes de la aleatorización.
3. Ser un candidato apropiado para recibir RFA como tratamiento médicamente indicado según se evalúa mediante los siguientes factores: cumplan los criterios de la AASLD para el HCC necesitarán una biopsia para confirmar el HCC antes de la aleatorización.
- la posición y accesibilidad de la lesión objetivo permite la administración segura de varios ciclos de ablación o despliegues para alcanzar un tiempo de tratamiento de la sonda de ≥ 45 minutos.
- No es un candidato para resección quirúrgica según las directrices locales para resección y a juicio del investigador.
4. Child-Pugh Clase A sin encefalopatía actual o ascitis
5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %
6. Estado funcional 0 según ECOG
7. Disposición para firmar un formulario de consentimiento informado, en el que se indique que se tiene conocimiento de la naturaleza experimental de este estudio que se ajusta a las políticas de la institución. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria will be excluded from the study:
1. Is scheduled for liver transplantation.
2. Expected ablation volume > 30% of total liver volume or removal of 3 hepatic segments
3. More than 1 lesion identified during baseline.
4. Have previously received therapeutic treatment for HCC outside the study protocol or is expected to receive concomitant HCC treatment prior to PFS event.
5. Have serious medical illnesses including, but not limited to, congestive heart failure, myocardial infarction or cerebral vascular accident within the last six months, or life threatening cardiac arrhythmias.
6. Have previously received any anthracycline outside the protocol.
7. Have extrahepatic metastasis.
8. Have portal or hepatic vein tumor invasion/thrombosis.
9. Have body temperature > 101ºF (38.3ºC) immediately prior to study treatment.
10. Baseline laboratories (repeat lab tests are permitted to evaluate eligibility during the Screening Period. Lab results must be within protocol range prior to study treatment.)
- Absolute neutrophil count < 1500/mm3
- Platelet count < 75,000/mm3
- Hgb < 10.0 g/dL (unless the hemoglobin value has been stable, the subject is cardiovascularly stable, asymptomatic and judged able to withstand the RFA procedure)
Note: If clinically indicated, subjects may receive platelets or packed RBC transfusions and be re-evaluated after condition is treated.
11. Baseline Chemistry
- Serum creatinine ≥ 2.5 mg/dL or calculated creatinine clearance (CrCl) ≤ 25.0 mL/min.
- Serum bilirubin > 3.0 mg/dL.
- Serum albumin < 2.8 g/dL.
12. Have any known allergic reactions to any of the drugs or liposomal components or intravenous imaging agents that prohibit the ability to complete the imaging requirements.
13. Are pregnant or breast-feeding. In women of childbearing potential, a negative serum pregnancy test is required prior to study treatment.
14. Women of childbearing potential and men who are not practicing an acceptable form of birth control (i.e. diaphragm, cervical cap, condom, surgical sterility or birth control pills. Women whose partner has or men who have undergone a vasectomy must use a second form of birth control).
15. Have INR > 1.5 times the institution's upper normal limit (UNL), except in subjects, who are therapeutically anticoagulated for medical conditions unrelated to HCC such as atrial fibrillation. Subjects may be re-screened after condition is treated or anticoagulant is withheld.
16. Have contraindications to receiving doxorubicin HCl.
17. Are being treated with other investigational agents.
18. Use of an investigational drug outside this study within 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, preceding the first dose of study medication.
19. Have other concurrent malignancy (subjects with treated squamous cell carcinoma of the skin or basal cell carcinoma of the skin may be included), evidence of extrahepatic cancer from their primary malignancy, or ongoing,
medically significant active infection.
20. HIV positive.
21. NYHA class III or IV functional classification for heart failure.
22. Evidence of hemachromatosis. |
Los sujetos que cumplan alguno de los criterios siguientes quedarán excluidos de este estudio:
1. Esté programado para un trasplante de hígado. de los criterios siguientes quedarán excluidos de este estudio:
2. Volumen de ablación esperado > 30 % del volumen total del hígado o extirpación de 3 segmentos hepáticos
3. Más de 1 lesión identificada durante el período inicial
4. Hayan recibido previamente tratamiento terapéutico para HCC fuera del protocolo del estudio o se espera que reciban tratamiento concomitante para HCC antes del acontecimiento de SSP.
5. Tengan enfermedades médicas graves incluidas, sin limitarse a ellas, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los últimos seis meses o arritmias cardiacas potencialmente mortales.
6. Haya recibido previamente alguna antraciclina fuera del protocolo.
7. Tengan metástasis extrahepática.
8. Tengan invasión/trombosis tumoral venosa hepática o portal.
9. Tenga una temperatura corporal > 101 ºF (38,3 ºC) inmediatamente antes del tratamiento del estudio.
10. Pruebas analíticas en el momento inicial (se permite repetir las pruebas analíticas para evaluar la elegibilidad durante el período de selección. Los resultados de las pruebas analíticas deben estar dentro del rango del protocolo antes del tratamiento del estudio.)
- Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/mm3
- Recuento plaquetario < 75 000/mm3
- Hgb < 10,0 g/dl (a menos que el valor de hemoglobina haya sido estable, el sujeto sea cardiovascularmente estable, asintomático y se le juzgue estable para resistir el procedimiento de RFA)
Nota: si está clínicamente indicado, los sujetos pueden recibir transfusiones de plaquetas o bolsas de GR y se les debe volver a evaluar una vez tratada la afección.
11. Bioquímica inicial
- Creatinina sérica ≥ 2,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado (AcCl) ≤ 25,0 ml/min.
- Bilirrubina sérica > 3,0 mg/dl.
- Albúmina sérica < 2,8 g/dl.
12. Tengan alguna reacción alérgica conocida a cualquier de los fármacos o componentes liposomales o agentes intravenosos de diagnóstico por imagen que prohíban la capacidad de completar los requisitos de diagnóstico por imagen.
13. Están embarazadas o en período de lactancia. En mujeres en edad fértil, se requiere una prueba de embarazo en suero negativa antes del tratamiento del estudio.
14. Mujeres en edad fértil y hombres que no utilicen una forma aceptable de anticonceptivo (es decir, diafragma, capuchón cervical, preservativo, esterilización quirúrgica o píldoras anticonceptivas. Los hombres o las parejas varones de mujeres, los cuales se hayan sometido a una vasectomía, deben usar una segunda forma de anticonceptivo).
15. Tengan un INR > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) de la institución, excepto en sujetos que estén anticoagulados terapéuticamente para afecciones médicas no relacionadas con el HCC, como la fibrilación atrial. Se puede repetir la selección de los sujetos después de haber tratado la afección o de que se haya retirado el anticoagulante.
16. Tengan contraindicaciones para recibir dexorubicina HCl.
17. Estén siendo tratados con otros agentes en investigación. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoint: Survival
All patients will be monitored for survival by recording their visits during routine follow up for response to treatment. The visits are scheduled to occur every four months from the first imaging study confirming complete ablation until month 25 or radiological progression, whichever comes first. If patients have not demonstrated radiological progression at month 25 then the imaging visit schedule is reduced to every six months until progression.
Survival is confirmed at every imaging visit.
Once radiological progression is confirmed then follow up for overall survival is required. Sites are required to confirm contact with the subject during either a clinic visit or a telephone contact every three months. It is expected that subject follow up will be about five years. |
Criterio de valoración principal: supervivencia
Se supervisará la supervivencia en todos los pacientes registrando sus visitas durante el seguimiento de rutina para evaluar la respuesta al tratamiento. Las visitas están programadas para que tengan lugar cada cuatro meses desde el primer estudio de imagen que confirme la ablación completa hasta el mes 25 o progresión radiológica, lo que ocurra primero. Si los pacientes no han demostrado progresión radiológica en el mes 25, el calendario de visitas de imágenes puede reducirse a cada seis meses hasta la progresión. La supervivencia se confirma en cada visita de imágenes.
Una vez confirmada la progresión radiológica, se requiere el seguimiento de la supervivencia general. Los centros deben confirmar el contacto con el sujeto durante una visita clínica o un contacto telefónico cada tres meses. Se espera que el seguimiento de los sujetos sea de unos cinco años. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall Survival Evaluation at every imaging visit. |
Evaluación General de Supervivencia en cada visita de imágenes. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoint: Progression Free Survival
The protocol incorporates modified RECIST (mRECIST) developed for HCC clinical research as a basis to evaluate tumor response. The mRECIST enables assessment of overall response by taking into account target lesion response, and presence or absence of new lesions. A separate imaging manual and imaging training program has
been developed for this study in order to ensure uniformity in imaging technique and imaging review in
accordance with mRECIST. |
Criterio de valoración secundario: Supervivencia sin progresión
El protocolo incorpora RECIST modificado (mRECIST) desarrollado para la investigación clínica de HCC como una base para evaluar la respuesta tumoral. El mRECIST permite evaluar la respuesta general teniendo en cuenta la respuesta de la lesión objetivo y la presencia o ausencia de nuevas lesiones. Se ha desarrollado un manual de imágenes y un programa de formación sobre imágenes independientes para este estudio con el fin de garantizar la uniformidad en la técnica de imágenes y la revisión de imágenes de conformidad con mRECIST. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Progression Free Survival |
Supervivencia sin progresión |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
China |
Germany |
Hong Kong |
Italy |
Korea, Republic of |
Malaysia |
Philippines |
Spain |
Taiwan |
Thailand |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of the trial is scheduled when Overall Survival Reports reach 197 events (deaths) observed. Overall Survival records the date of death from time of randomization. |
El final del estudio está programado cuando los informes generales de supervivencia alcanzan los 197 acontecimientos (muertes) observados. La Supervivencia global registra la fecha de la muerte desde el momento de la aleatorización. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |