E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
METASTATIC COLORECTAL CANCER |
CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Advanced bowel cancer |
Cáncer de Colon avanzado. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10052362 |
E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
? Assessing early efficacy during the Maintenance Treatment Phase based on a 20% reduction in tumour size after 2 months of treatment ? Evaluating PFS |
* Evaluar la eficacia preliminar durante la fase de tratamiento de mantenimiento, basándose en una reducción del tamaño del tumor del 20% tras 2 meses de tratamiento * Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? OS ? ORR ? Disease control rate (DCR) ? Time to treatment response (TTR) ? Duration of response (DoR) ? ECOG performance status ? Incidence, nature and severity of adverse events (AEs) |
Supervivencia global (SG) Índice de respuesta global (IRG) Índice de control de la enfermedad (ICE) Tiempo hasta la respuesta al tratamiento (TRT) Duración de la respuesta (DR) Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Incidencia, características y severidad de los acontecimientos adversos (AA) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Función hematológica- Male and female patients >/= 18 years of age - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of </= 2 - At least 16 weeks of life expectancy at time of entry into the study - Histologically confirmed metastatic colorectal cancer (CRC) - Measureable, unresectable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria version 1.1 - No prior chemotherapy for CRC in the metastatic setting - Archival tumor formalin-fixed paraffin-embedded tissue block from the primary tumor obtained at the time of the initial diagnosis is available - Adequate hematological, liver and renal function - Agreement to use highly effective measures of contraception |
-Pacientes masculinos y femeninos >/= 18 años de edad. - Estado funcional ECOG ? 2 ( -Esperanza de vida de al menos 16 semanas en el momento de la inclusión en el estudio. - CCRm confirmado histológicamente -Enfermedad medible, no resecable, de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 - No haber recibido previamente quimioterapia para CCR en el entorno del tratamiento de la enfermedad metastásica. - Disponer de un bloque de tejido de tumor primario conservado, fijado en formalina e incluido en parafina (FFPET) y obtenido en el momento del diagnóstico inicial. - Función hematológica,hepática y renal adecuadas. - Estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
? Less than six months from completion of any prior adjuvant chemotherapy, radiotherapy or surgery ? Prior or current treatment with bevacizumab or any other anti-angiogenic drug (i.e. VEGF or vascular endothelial growth factor receptor [VEGFR] therapies or tyrosine kinase inhibitors) ? Current or recent (within 10 days of study enrollment) use of aspirin (> 325 mg/day), clopidogrel (> 75 mg/day), or current or recent (within 10 days prior to the start of study induction treatment) use of therapeutic oral or parenteral anticoagulants or thrombolytic agents for therapeutic purposes (prophylactic uses allowed) ? Active infection requiring intravenous antibiotics at the start of study induction treatment ? Previous or concurrent malignancy, except for adequately treated basal or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer, or other cancer for which the patient has been disease-free for five years prior to study entry ? Inadequately controlled hypertension; prior history of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy ? Clinically significant (i.e. active) cardiovascular disease, for example cerebrovascular accidents </= 6 months prior to start of study induction treatment, myocardial infarction </= 6 months prior to study enrollment, unstable angina, New York Heart Association (NYHA) Functional Classification Grade II or greater congestive heart failure, or serious cardiac arrhythmia uncontrolled by medication or potentially interfering with protocol treatment ? Significant vascular disease (e.g. aortic aneurysm requiring surgical repair or recent arterial thrombosis) within 6 months of start of study induction treatment ? Active or untreated CNS metastases; treatment of brain metastases, either by surgical or radiation techniques, must have been completed > 4 weeks prior to start of study induction treatment ? Known hypersensitivity to any component of bevacizumab or any of the study medications ? Pregnancy or lactation ? Archival primary tumor sample provided found not to include an adequate quantity of tumor tissue with sufficient quality to conduct biomarker testing
Cohort 1 BRAF(mut) Exclusion Criteria ? Inability to swallow pills ? Refractory nausea and vomiting, malabsorption, external biliary shunt or significant bowel resection that would preclude adequate absorption ? History or presence of clinically significant ventricular or atrial dysrhythmias ? Corrected QT (QTc) interval >/= 480 msec at baseline or history of congenital long QT syndrome or uncorrectable electrolyte abnormalities
Cohort 2 No Biomarker Exclusion Criteria ? History of autoimmune disease including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener?s granulomatosis, Sjögren?s syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis ? Prior allogeneic bone marrow transplantation or prior solid organ transplantation ? History of idiopathic pulmonary fibrosis (including pneumonitis), drug-induced pneumonitis, organizing pneumonia, or evidence of active pneumonitis at Screening ? Positive test for human immunodeficiency virus (HIV) ? Active hepatitis B or hepatitis C at Screening ? Active tuberculosis ? Administration of a live, attenuated vaccine within four weeks prior to start of maintenance treatment or anticipation that such a live attenuated vaccine will be required during the remainder of the study ? Prior treatment with CD137 agonists, anti-CTLA4, anti-PD-1, or anti-PD-L1 therapeutic antibody or pathway-targeting agents ? Treatment with systemic immunostimulatory agents (including but not limited to interferons or interleukin-2) within four weeks or five half-lives of the drug, whichever is shorter, prior to start of maintenance treatment ? Treatment with systemic corticosteroids or other systemic immunosuppressive medications within 2 weeks prior to start of maintenance treatment, or anticipated requirement for systemic immunosuppressive medications during the remainder of the study. The use of inhaled corticosteroids and mineralocorticoids is allowed. |
Administración previa de quimioterapia o radioterapia adyuvante o cirugía, que se haya completado menos de 6 meses antes de la inclusión en el estudio. Tto. previo o actual con bevacizumab o con cualquier otro agente antiangiogénico (es decir, anti-VEGF o receptores del factor de crecimiento endotelial vascular [VEGFR] o inhibidores de tirosina quinasa) Uso actual o reciente (en los 10 días previos al inicio del tratamiento de inducción del estudio) de aspirina (> 325 mg/día), clopidogrel (> 75 mg/día), anticoagulantes por vía oral o parenteral o agentes trombolíticos con fines terapéuticos. ( permitido el uso de anticoagulantes con fines profilácticos) Infección activa que requiera antibióticos por vía intravenosa al inicio del tratamiento de inducción del estudio Neoplasias malignas previas o concurrentes, exceptuando carcinoma de piel basocelular o escamocelular tratado adecuadamente, carcinoma de cérvix in situ u otros tumores que se hayan resuelto en los cinco años previos a la inclusión en el estudio.Hipertensión mal controlada, antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), por ejemplo, accidente cerebrovascular ? 6 meses antes de iniciar el tratamiento de inducción del estudio, infarto de miocardio ? 6 meses antes de la inclusión en el estudio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado 2 o superior, de acuerdo con la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), o arritmia cardíaca grave no controlada con medicación o que interfiera potencialmente en el tratamiento establecido en el protocolo. Enfermedad vascular significativa (p. ej. aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) en los 6 meses previos al inicio del tratamiento de inducción del estudio. Metástasis del SNC activas o no tratadas. El tratamiento de las metástasis cerebrales, bien con técnicas quirúrgicas o radioterapia, se debe haber completado > 4 semanas antes del inicio del tratamiento de inducción del estudio. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de bevacizumab o de cualquiera de las medicaciones del estudio. Embarazo o lactancia. se dispone de una muestra adecuada de tejido de tumor primario conservada análisis de biomarcadores Criterios adicionales Cohorte 1 BRAF(mut) Incapacidad para tragar comprimidos Náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, shunt biliar externo o resección intestinal significativa que impediría una absorción adecuada Antecedentes o existencia de arritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas de grado ? 2 NCI CTCAE Intervalo QT corregido (QTc) ? 450 ms en el período basal, antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito o desequilibrio de electrolitos no corregido Criterios adicionales para la cohorte 2 ? Sin biomarcadores específicos Antecedentes de enfermedades autoinmunes, incluyendo las siguientes, aunque no exclusivamente, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órganos sólidos Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluyendo neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (p. ej. bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en el TAC de tórax realizado en la fase de selección Resultado positivo en la prueba del virus de inmunodeficiencia humana (VIH)- Hepatitis B o Hepatitis C activa en la fase de selección.-Tuberculosis activa Pacientes que han recibido vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio o que previsiblemente requerirán dichas vacunas durante el estudio Tto. previo con agonistas de CD137, anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos contra vías específicas Tto. sistémico con inmunoestimuladores (incluyendo, aunque no exclusivamente, interferones o interleuquina-2) en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio o durante cinco vidas medias del fármaco, dependiendo de lo que sea más corto Tratamiento sistémico con corticosteroides u otros inmunosupresores (incluyendo, aunque no exclusivamente, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y antagonistas del factor de necrosis tumoral [TNF]) en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio o pacientes que previsiblemente requerirán tratamiento sistémico con inmunosupresores durante el estudio. permitido el uso de corticosteroides y mineralocorticoides (p. ej. fludrocortisona) por vía inhalatoria |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Proportion of patients with a 20% reduction in tumor size in the Maintenance Treatment Phase after 2 months of treatment 2) Progression-free survival (PFS) |
1)La proporción de pacientes que alcanzan una reducción del tamaño del tumor del 20% tras 2 meses de tratamiento en la fase de tratamiento de mantenimiento. 2)Supervivencia libre de progresión (SLP) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) After two months of maintenance therapy 2) From randomization until disease progression ordeath from any cause |
1)Despues de 2 meses de terapia 2)Desde la randomización a la fase de tratamiento de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Overall survival 2) Overall response rate, calculated as the proportion of patients with a best overall response of complete response (CR) or partial response (PR) determined according to RECIST 1.1 3) Disease control rate (DCR), calculated as the proportion of patients with a best overall response of CR, PR or stable disesase (SD) as determined according to RECIST 1.1 4) Time to treatment response (TTR), calculated as the time from randomization to the first occurrence of a documented objective response (CR or PR) determined according to RECIST 1.1 5) Duration of response (DoR), , defined as the time from the first assessment of CR or PR until disease progression or death from any cause, whichever occurs first 6) Change in ECOG performance status 7) Incidence of adverse events (AEs) |
1) SG 2) Índice de respuesta global (IRG) calculado como la proporción de pacientes con la mejor respuesta completa ( CR) o respuesta parcial ( PR) de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 3) Índice de control de la enfermedad (ICE) calculado como la proporción de pacientes con la mejor respuesta completa, respuesta parcial, o enferemedad estable, de acuerdo a los criterios RECIST 1.1 4) Tiempo hasta la respuesta al tratamiento (TRT) TR, que se define como el tiempo transcurrido desde la randomización hasta el momento en que se documenta por primera vez una respuesta objetiva (RP o RC),de acuerdo con los criterios RECIST 1.1. 5) Duración de la respuesta (DR) que se define como el tiempo transcurrido desde que se documenta por primera vez una respuesta objetiva (RP o RC) hasta el momento de la progresión de la enfermedad, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. 6) Cambio en Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 7) Incidencia de Efectos Adversos |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) From randomization until death from any cause 2) From randomization until disease progression 3) From randomization until disease progression 4) From randomization until disease progression or death from any cause 5) From randomization until disease progression or death from any cause 6) From baseline until end of study (up to 6 years) 7) From baseline until end of study (up to 6 years) |
1) Desde randomización hasta muerte por cualquier causa. 2) Desde randomización hasta progresión de la enfermedad. 3) Desde randomizacion hasta progresión de la enfermedad. 4) Desde randomización hasta progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa. 5) Desde randomización hasta progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa. 6) Desde visita basal hasta fin del estudio( hasta 6 años ) 7) Desde visita basal hasta fin de estudio ( hasta 6 años) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Assessment of dynamic biomarkers and genetic biomarkers |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 27 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 144 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Algeria |
Argentina |
Austria |
Belgium |
Brazil |
China |
Denmark |
Egypt |
France |
Germany |
Greece |
Italy |
Macedonia, the former Yugoslav Republic of |
Mexico |
Netherlands |
Poland |
Portugal |
Russian Federation |
Serbia |
Slovakia |
Spain |
Sweden |
Turkey |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as the date when the last patient, last visit (LPLV) occurs at the end of the Post-treatment Follow-up. |
La terminación del estudio se define como la fecha en la que tenga lugar la última visita del último paciente (UVUP)al final del período de seguimiento posterior al tratamiento. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |