| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple myeloma |
| Mieloma múltiple |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple myeloma is a cancer of plasma cells, a type of white blood cell normally responsible for producing antibodies. |
| El mieloma múltiple es un cáncer de las células plasmáticas, un tipo de glóbulos blancos normalmente responsables de producir anticuerpos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Estimate the objective response rate (ORR) for patients with low Baseline alpha 1-acid glycoprotein (AAG) |
| Estimar la tasa de respuestas objetivas (TRO) en aquellos pacientes que presenten una baja concentración basal de la alfa-1-glucoproteína ácida (AGA) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
In patients with low Baseline AAG and in patients with high Baseline AAG:
? Evaluate additional measures of efficacy
? Assess the safety of filanesib treatment
? Assess exposure to filanesib
? Assess correlation between filanesib exposure and changes in QTc |
En pacientes que presenten una baja concentración basal de la AGA y en pacientes que presenten una alta concentración basal de la AGA:
? Evaluar medidas adicionales de la eficacia
? Evaluar la seguridad del tratamiento con filanesib
? Evaluar la exposición a filanesib
? Evaluar la correlación entre la exposición a filanesib y las variaciones en el intervalo QT corregido (QTc) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| To further study the influence of filanesib on the QT interval, a subset of approximately 25 patients at selected study centers will participate in a PK/QTc substudy featuring time-matched triplicate ECGs and collection of venous blood samples for measurement of filanesib plasma concentration. |
| Para evaluar en mayor medida la influencia de filanesib sobre el intervalo QT, un subconjunto de aproximadamente 25 pacientes de determinados centros del estudio participará en un subestudio FC/QTc, que implicará la realización de electrocardiogramas por triplicado y, en los mismos momentos puntuales, la obtención de muestras de sangre venosa para determinar la concentración plasmática de filanesib. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet all of the following criteria to be eligible for enrollment in the study.
1. Provide a personally signed and dated informed consent document prior to initiation of any study-related procedures that are not considered standard of care.
2. Male or female ? 18 years of age at time of informed consent.
3. Patients with confirmed multiple myeloma whose treatment history must include all of the following:
a. Received at least 2 prior lines of therapy (induction therapy and stem cell transplant ± maintenance are to be considered a single line of therapy).
b. Received at least 2 cycles of a bortezomib-containing regimen and 2 cycles of a lenalidomide-containing regimen, unless intolerant to these agents (defined as requiring discontinuation due to toxicity).
c. Disease refractory to a carfilzomib-containing regimen and/or a pomalidomide-containing regimen. Refractory is defined as either failure to achieve an MR or better while on therapy, or development of PD while on therapy or within 60 days from last dose of therapy.
4. Measurable multiple myeloma disease, defined as meeting at least one of the following criteria within 14 days prior to enrollment:
a. A monoclonal Ig (M-protein) concentration on serum protein electrophoresis (SPEP) of ? 1.0 g/dL.
b. Measurable urinary light chain secretion by quantitative analysis using urine protein electrophoresis (UPEP) of ? 200 mg/24 hours.
c. Involved serum free light chain (FLC) level ? 10 mg/dL, provided the serum FLC ratio is abnormal.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1 or 2 within 14 days prior to enrollment.
6. Adequate hematology laboratory values within 14 days prior to enrollment:
a. Neutrophils ? 1.5 × 10^9/L without growth factor support (defined as no growth factor administration for at least 14 days prior to observation). If the bone marrow contains ? 50% plasma cells, a neutrophil count of ? 1.0 × 10^9/L is allowed.
b. Platelets ? 75 × 10^9/L without transfusion support. If the bone marrow contains ? 50% plasma cells, a platelet count of ? 50 × 10^9/L is allowed.
7. Adequate hepatic and renal function laboratory values within 14 days prior to enrollment:
a. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ? 3 × the upper limit of normal (ULN).
b. Total bilirubin ? 1.5 mg/dL, unless attributed to a conjugation abnormality (e.g., Gilbert?s syndrome).
c. Serum creatinine ? 2.5 mg/dL or a calculated (Cockcroft and Gault formula) or measured creatinine clearance of ? 30 mL/min.
8. If patient is female and of childbearing potential, she must have a negative serum beta human chorionic gonadotropin (?-HCG) test within 14 days prior to enrollment and consent to ongoing pregnancy testing during the course of the study.
9. Male patients must agree to use an effective method of contraception per institutional standard through 90 days after the last administration of filanesib and female patients of childbearing potential must agree to use an effective method of contraception per institutional standard through 30 days after the last administration of filanesib.
10. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures. |
Los pacientes deberán cumplir todos los siguientes criterios para ser reclutados en el estudio.
1. Haber otorgado su consentimiento informado por escrito, firmado y fechado, antes de que se realice ninguno de los procedimientos o evaluaciones relacionados con el estudio que no se consideren parte de las normas asistenciales.
2. Pacientes de ambos sexos, que en el momento en el que proporcionen su consentimiento informado tengan ? 18 años de edad.
3. Pacientes con mieloma múltiple confirmado, cuyos antecedentes terapéuticos deberán satisfacer todos los siguientes requisitos:
a. Haber recibido al menos 2 líneas previas de tratamiento (el tratamiento de inducción y el trasplante de hemocitoblastos ± tratamiento de mantenimiento se considerarán una única línea de tratamiento).
b. Haber recibido al menos 2 ciclos de un tratamiento que incluya bortezomib y 2 ciclos de un tratamiento que incluya lenalidomida, a menos que el paciente presente intolerancia a estos fármacos (esto es, que el tratamiento deba interrumpirse por la presencia de toxicidad).
c. Presentar enfermedad resistente a un tratamiento que incluya carfilzomib y/o a un tratamiento que incluya pomalidomida. Por ?resistente? se entiende bien la incapacidad para alcanzar una RM o mejor respuesta durante el tratamiento, o la aparición de EP durante el tratamiento, o durante los 60 días posteriores a la última dosis del mismo.
4. Presentar mieloma múltiple mensurable, esto es, la enfermedad deberá cumplir al menos uno de los siguientes criterios, en el transcurso de los 14 días previos al reclutamiento:
a. Concentración de Ig monoclonal (proteína M) en electroforesis de proteínas séricas (SPEP) ? 1,0 g/dl.
b. Secreción mensurable de cadenas ligeras en orina, mediante un análisis cuantitativo utilizando electroforesis de proteínas en orina (UPEP) de ? 200 mg/24 horas.
c. Concentración sérica de cadenas ligeras libres [CLL] implicadas ? 10 mg/dl, siempre que la razón de cadenas ligeras libres (CLL) en suero sea anormal.
5. Presentar una categoría funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2, en el transcurso de los 14 días previos al reclutamiento.
6. Presentar unos valores hematológicos adecuados, en el transcurso de los 14 días previos al reclutamiento:
a. Neutrófilos ? 1,5 × 109/l, sin la administración de tratamientos con factores de crecimiento (esto es, no deberán haberse administrado factores de crecimiento al menos durante los 14 días previos a la observación). En caso de que la médula ósea contenga ? 50% de células plasmáticas, se permite que el recuento de neutrófilos sea ? 1,0 × 109/l.
b. Plaquetas ? 75 × 109/l, sin recibir trasfusiones. En caso de que la médula ósea contenga ? 50 % de células plasmáticas, se permite que el recuento de plaquetas sea ? 50 × 109/l.
7. Función renal y hepática adecuadas, en el transcurso de los 14 días previos al reclutamiento:
a. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ? 3 × el límite superior de la normalidad (LSN).
b. Bilirrubina total ? 1,5 mg/dl, a menos que se atribuya a una alteración de la conjugación de la bilirrubina (por ejemplo, síndrome de Gilbert).
c. Concentración de creatinina sérica ? 2,5 mg/dl, o aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft y Gault) o medido ? 30 ml/min.
8. En el caso de las mujeres en edad fértil, deberán presentar un resultado negativo en una prueba en suero de gonadotropina coriónica humana beta (?-HCG), en el transcurso de los 14 días previos al reclutamiento, y deberán estar de acuerdo en someterse a pruebas de embarazo durante el transcurso del estudio.
9. Los pacientes varones deberán estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz (de acuerdo con las directrices del centro), hasta que hayan transcurrido 90 días desde la última administración de filanesib. Las mujeres en edad fértil deberán estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz (de acuerdo con las directrices del centro) hasta que hayan transcurrido 30 días desde la última administración de filanesib.
10. Estar dispuesto y ser capaz de realizar las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following criteria are ineligible for enrollment in the study.
1. Prior treatment with filanesib (ARRY-520) or any other KSP inhibitor.
2. Past or current plasma cell leukemia (> 2 × 10^9/L circulating plasma cells and plasma cells accounting for ? 20% by white blood cell [WBC] differential).
3. Primary amyloidosis (amyloidosis associated with multiple myeloma is allowed).
4. POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein and skin changes).
5. Autologous or allogeneic stem cell or bone marrow transplant within 3 months prior to enrollment.
6. Concomitant malignancies or previous malignancies (other than multiple myeloma) with less than a 2-year disease-free interval at the time of enrollment. Patients with adequately resected basal or squamous cell carcinoma of the skin, carcinoma in situ of the cervix or breast, or Stage 1 prostate cancer are eligible irrespective of the time of diagnosis.
7. Use of an investigational agent that is not expected to be cleared by the time of enrollment or that has been demonstrated to have prolonged side effects. Patients must have recovered from all side effects to a Grade 0 or 1 (except alopecia and neuropathy).
8. Monoclonal antibody treatment for multiple myeloma within 28 days prior to enrollment.
9. Cytotoxic therapy within 21 days prior to enrollment.
10. Proteasome inhibitor therapy within 14 days prior to enrollment.
11. Immunomodulatory agent therapy within 7 days prior to enrollment.
12. Radiotherapy within 21 days prior to enrollment. However, if the radiation portal covered ? 5% of the bone marrow reserve, the patient is eligible irrespective of the end date of radiotherapy.
13. Corticosteroid doses > 10 mg/day of prednisone or equivalent within 14 days prior to enrollment.
14. Contraindication to filgrastim or mannitol.
15. Any major surgery where adequate wound healing has not occurred prior to enrollment.
16. Medical, psychiatric or other conditions that may interfere with patient safety or compromise the patient's ability to understand the patient information, to give informed consent, to comply with the study protocol, or to complete the study.
17. Any severe concurrent disease or condition (including severe graft-versus-host disease, requirement for dialysis, symptomatic congestive heart failure [New York Heart Association Class III or IV], unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia) which, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for study participation.
18. Known human immunodeficiency virus (HIV) seropositivity.
19. Active hepatitis B or hepatitis C infection.
20. Acute active infection requiring treatment.
21. Pregnant or breastfeeding women. |
Los pacientes en los que se constate alguno de los siguientes criterios no se considerarán idóneos para ser reclutados en el estudio.
1. Haber recibido tratamiento previo con filanesib (ARRY-520) o con cualquier otro inhibidor de la KSP.
2. Haber presentado o presentar en la actualidad leucemia de células plasmáticas (definida como un recuento de células plasmáticas circulantes > 2 × 109/l y ? 20% de células plasmáticas en la fórmula diferencial leucocitaria [WBC]).
3. Presentar amiloidosis primaria (se permite la presencia de amiloidosis si esta está relacionada con el mieloma múltiple).
4. Presentar síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios cutáneos).
5. Haber recibido un autotrasplante o alotrasplante de hemocitoblastos o médula ósea en el transcurso de los 3 meses previos al reclutamiento.
6. Presentar en la actualidad otras neoplasias malignas o haber presentado otras neoplasias malignas (excepto el mieloma múltiple), y que el período sin enfermedad hasta el momento del reclutamiento sea inferior a 2 años. Se considerarán idóneos aquellos pacientes con carcinoma basocelular o escamoso de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino o de mama, o cáncer de próstata en estadio 1 que hayan sido reseccionados adecuadamente, independientemente de la fecha de diagnóstico.
7. Uso de un fármaco en fase de investigación que no se espere que se haya eliminado del organismo en el momento del reclutamiento, o que se haya demostrado que presenta efectos secundarios prolongados. Los pacientes deberán haberse recuperado de todos los efectos secundarios (es decir, estos deberán presentar un grado 0 un grado 1) ?excepto en el caso de la alopecia y la neuropatía?.
8. Haber recibido tratamiento con anticuerpos monoclonales para el mieloma múltiple, en el transcurso de los 28 días previos al reclutamiento.
9. Haber recibido tratamiento citotóxico en el transcurso de los 21 días previos al reclutamiento.
10. Haber recibido tratamiento con un inhibidor del proteasoma en el transcurso de los 14 días previos al reclutamiento.
11. Haber recibido tratamiento con un fármaco inmunomodulador en el transcurso de los 7 días previos al reclutamiento.
12. Haber recibido radioterapia en el transcurso de los 21 días previos al reclutamiento. Sin embargo, si se hubiera irradiado ? 5% de la reserva de médula ósea, se considerará que el paciente es idóneo, independientemente de la fecha de finalización de la radioterapia.
13. Haber recibido dosis de corticosteroides > 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente, en el transcurso de los 14 días previos al reclutamiento.
14. Presentar alguna contraindicación para la administración de filgrastim o manitol.
15. Haberse sometido a cualquier intervención de cirugía mayor y que la herida quirúrgica no se haya resuelto adecuadamente antes al reclutamiento.
16. Presentar cualquier trastorno médico, psiquiátrico o de otro tipo que pueda interferir con la seguridad del paciente o comprometer su capacidad para comprender la información que se le proporcione, proporcionar el consentimiento informado, cumplir el protocolo del estudio o completar el estudio.
17. Presentar cualquier otra enfermedad o condición concurrente de carácter intenso (entre otras, enfermedad intensa injerto-contra-huésped, que el paciente requiera diálisis, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática [clase III o IV de la New York Heart Association], angina inestable, arritmia cardiaca) que, en opinión del investigador, haga que no sea apropiado que el paciente participe en el estudio.
18. Presentar infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
19. Presentar infección activa por hepatitis B o hepatitis C.
20. Presentar infección activa aguda que requiera tratamiento.
21. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR in patients with low Baseline AAG |
| TRO en pacientes con baja concentración basal de AGA |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Patients may continue receiving filanesib in 28-day cycles as long as no treatment discontinuation criteria are met. Disease evaluations will be conducted on Day 1 (+/-4 days) of each cycle. |
| Los pacientes podrán continuar recibiendo tratamiento con filanesib en ciclos de 28 días, en tanto en cuanto no se constate en ellos ninguno de los criterios de interrupción del tratamiento. Las evaluaciones de la enfermedad se realizarán el Día 1 (+/- 4 días) de cada ciclo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| ORR in patients with high Baseline AAG |
| TRO en pacientes con alta concentración basal de AGA |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Patients may continue receiving filanesib in 28-day cycles as long as no treatment discontinuation criteria are met. Disease evaluations will be conducted on Day 1 (+/-4 days) of each cycle. |
| Los pacientes podrán continuar recibiendo tratamiento con filanesib en ciclos de 28 días, en tanto en cuanto no se constate en ellos ninguno de los criterios de interrupción del tratamiento. Las evaluaciones de la enfermedad se realizarán el Día 1 (+/- 4 días) de cada ciclo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will be when all enrolled patients (N ~ 160) have been evaluated for response (central efficacy review). |
| El final del estudio se producirá cuando todos los pacientes reclutados (N ~ 160) hayan sido evaluados para determinar la respuesta (revisión central de la eficacia). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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