| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection in antiretroviral naïve HIV-infected patients. |
| Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en pacientes infectados por el VIH-1 no tratados previamente con antirretrovirales |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection in HIV-infected patients not treated previously |
| Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en pacientes no tratados previamente. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068341 |
| E.1.2 | Term | HIV-1 infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the antiretroviral activity of MK-1439 100 mg q.d., compared to darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) q.d., each in combination with TRUVADA? or EPZICOM?/KIVEXA?, as measured by the proportion of subjects achieving HIV-1 RNA <40 copies/mL at Week 48. |
| Evaluar la actividad antirretroviral de 100 mg de MK-1439 1/día, en comparación con darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) 1/día, cada uno en combinación con TRUVADAv o EPZICOM?/KIVEXAv, medido por la proporción de sujetos que logran ARN del VIH-1 < 40 copias/ml en la semana 48. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
(1) To evaluate the safety and tolerability of MK-1439 100 mg q.d., compared to darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) q.d., each in combination with TRUVADA? or EPZICOM?/KIVEXA?, as assessed by review of the accumulated safety data at Week 48 and Week 96.
(2) To evaluate the effect on fasting serum lipids of MK-1439 100 mg q.d. compared to darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) q.d., each in combination with TRUVADA? or EPZICOM?/KIVEXAv, as measured by mean change from baseline in fasting serum lipids at Week 48.
(3) To evaluate the safety and tolerability of MK-1439 100 mg q.d. compared to darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) q.d., each in combination with TRU VADA? or EPZICOM?/KIVEXA?, as measured by the time to discontinuation from study due to an adverse experience. |
(1) Evaluar la seguridad y tolerabilidad de 100 mg de MK-1439 1/día, en comparación con darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) 1/día, cada uno en combinación con TRUVADA? o EPZICOM?/KIVEXAv, evaluadas mediante la revisión de los datos de seguridad acumulados en la semana 48 y la semana 96.
(2) evaluar el efecto sobre los lípidos séricos en ayunas de 100 mg de MK-1439 1/día en comparación con darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) 1/día, cada uno en combinación con TRUVADAv o EPZICOM?/KIVEXA?, medido por el cambio medio respecto al inicio en los lípidos séricos en ayunas en la semana 48.
(3) evaluar la seguridad y tolerabilidad de 100 mg de MK-1439 1/día en comparación con darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) 1/día, cada uno en combinación con TRUVADA? o EPZICOM?/KIVEXA?, medidas por el tiempo hasta la interrupción del estudio debido a una experiencia adversa. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Future Biomedical Research |
| Investigación biomédica futura |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. be at least 18 years of age on the day of signing the informed consent.
2. understand the study procedures and voluntarily agree to participate by giving written informed consent for the trial. The subject may also provide consent for Future Biomedical research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical research.
3. be HIV-1 positive as determined by a positive result on an enzyme-immuno assay, have screening plasma HIV-1 RNA (determined by the central laboratory) ?1000 copies/mL within 45 days prior to the treatment phase of this study, and have HIV treatment indicated based on physician assessment. Local treatment guidelines should be considered in the decision to initiate therapy.
4. be naïve to antiretroviral therapy (ART) including investigational antiretroviral agents.
Note: Naïve is defined as having received no (0 days of) ART therapy for the treatment of HIV infection.
5. have the following laboratory values at screening within 45 days prior to the treatment phase of this study:
- Alkaline phosphatase ?3.0 x upper limit of normal
- AST (SGOT) and ALT (SGPT) ?5.0 x upper limit of normal
Note: A single repeat of a laboratory screening test will be allowed for test results that are unexpected based on documented prior laboratory results.
6. have a calculated creatinine clearance at time of screening ?50 mL/min, based on the Cockcroft-Gault equation which is as follows :
Clcr (mL/min) = (140-age) x weight (in kg)/72 x serum creatinine (mg/dL) for males and
Clcr (mL/min) = [(140-age) x weight (in kg)/72 x serum creatinine (mg/dL)] x 0.85 for females
7. in the opinion of the investigator, be considered clinically stable with no signs or symptoms of active infection, at the time of entry into the study (i.e., clinical status and all chronic medications should be unchanged for at least 2 weeks prior to the start of treatment in this study).
8. be highly unlikely to become pregnant or to impregnate a partner since the subject meets at least one of the following categories:
a) The subject is a male who is not of reproductive potential, defined as a male who has azoospermia (whether due to having had a vasectomy or due to an underlying medical condition).
b) The subject is a female who is not of reproductive potential, defined as a female who either: (1) is postmenopausal (defined as at least 12 months with no menses in women ?45 years of age); (2) has had a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral tubal ligation/occlusion at least 6 weeks prior to screening; OR (3) has a congenital or acquired condition that prevents childbearing.
c) The subject is a female or a male who is of reproductive potential and agrees to avoid becoming pregnant or impregnating a partner while receiving study drug and for 14 days after the last dose of study drug by complying with one of the following: (1) practice abstinence from heterosexual activity OR (2) use (or have their partner use) acceptable contraception during heterosexual activity.
Acceptable methods of contraception are:
Single method (one of the following is acceptable):
? intrauterine device (IUD)
? vasectomy of a female subject?s male partner
? contraceptive rod implanted into the skin
Combination method (requires use of two of the following):
? diaphragm with spermicide (cannot be used in conjunction with cervical cap/spermicide)
? cervical cap with spermicide (nulliparous women only)
? contraceptive sponge (nulliparous women only)
? male condom or female condom (cannot be used together)
? hormonal contraceptive: oral contraceptive pill (estrogen/progestin pill or progestin-only pill), contraceptive skin patch, vaginal contraceptive ring, or
subcutaneous contraceptive injection
Abstinence (relative to heterosexual activity) can be used as the sole method of contraception if it is consistently employed as the subject?s preferred and usua l lifestyle and if considered acceptable by local regulatory agencies and ERCs/IRBs. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, sympto-thermal, post-ovulation methods, etc.) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
If a contraceptive method listed above is restricted by local regulations/guidelines, then it does not qualify as an acceptable method of contraception for subjects participating at sites in this country/region. |
1. Tener al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
2. Comprender los procedimientos del estudio y aceptar participar voluntariamente dando su consentimiento informado por escrito para el ensayo. El sujeto puede dar también su consentimiento para la investigación biomédica futura. Sin embargo, el sujeto puede participar en el ensayo principal sin participar en la investigación biomédica futura.
3. Ser positivo para el VIH según determinado por un resultado positivo en el inmunoensayo enzimático y presentar en la selección ARN del VIH en plasma (determinado por el laboratorio central) ? 1000 copias/ml en los 45 días anteriores a la fase de tratamiento de este estudio, y tener un tratamiento para el VIH indicado basado en la valoración del médico. En la decisión de iniciar el tratamiento, se deberán tener en cuenta las directrices locales de tratamiento.
4. No haber recibido anteriormente ningún tratamiento antirretroviral (TAR), incluidos los agentes antirretrovirales en investigación.
5. Tener los siguientes valores analíticos en la selección en los 45 días anteriores a la fase de tratamiento del estudio:
- Fosfatasa alcalina ?3,0 veces el límite superior de la normalidad.
- AST (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [serum glutamic oxaloacetic transaminase, SGOT]) y ALT (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [serum glutamic-pyruvic transaminase, SGPT) ?5,0 veces el límite superior de la normalidad.
6. Tener un aclaramiento de creatinina calculado en el momento de la selección ?50 ml/min, basándose en la ecuación Cockcroft-Gault que es la siguiente:
Acr (ml/min) = (140 - edad) x peso (en kg)/72 x creatinina sérica (mg/dl) en el caso de los hombres y
Acr (ml/min) = [(140 - edad) x peso (en kg))/72 x creatinina sérica (mg/dl)] x 0,85 en el caso de las mujeres
7. En opinión del investigador, el sujeto se considera clínicamente estable, sin signos ni síntomas de infección activa, en el momento de la entrada en el estudio (es decir, la situación clínica y todos los medicamentos crónicos deben haberse mantenido sin cambios desde al menos 2 semanas antes de empezar el tratamiento en este estudio).
8. Tener muy pocas probabilidades de quedarse embarazada o de dejar embarazada a una pareja, ya que el sujeto cumple al menos una de las siguientes categorías:
a) El sujeto es un hombre que no es potencialmente fértil, definido como un hombre que tiene azoospermia (ya sea debido a haberse sometido a una vasectomía o debido a una afección médica subyacente).
b) El sujeto es una mujer que no es potencialmente fértil, definido como una mujer que: (1) es postmenopáusica (definido como al menos 12 meses sin menstruación en mujeres ? 45 años); (2) se ha sometido a una histerectomía o una ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura/oclusión de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de la selección; O (3) tiene una afección congénita o adquirida que le impide tener hijos.
c) El sujeto es una mujer o un hombre que es potencialmente fértil y se compromete a evitar quedarse embarazada o dejar embarazada a una pareja mientras reciba el fármaco del estudio y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio cumpliendo uno de los siguientes: (1) mantener abstinencia de actividad heterosexual O (2) utilizar (o hacer que su pareja utilice) métodos anticonceptivos aceptables durante su actividad heterosexual. Son métodos anticonceptivos aceptables:
Método sencillo (se acepta uno de los siguientes):
? Dispositivo intrauterino (DIU)
? Vasectomía de una pareja masculina de un sujeto de sexo femenino
? Varilla anticonceptiva colocada bajo la piel
Método de combinación (se requiere el uso de dos de los siguientes):
? Diafragma con espermicida (no se puede usar en combinación con capuchón cervical/espermicida)
? Capuchón cervical con espermicida (solo en mujeres nulíparas)
? Esponja anticonceptiva (solo en mujeres nulíparas)
? Preservativo masculino o preservativo femenino (no se pueden usar juntos)
? Anticonceptivos hormonales: anticonceptivos orales (píldoras de estrógenos/progestina o píldoras solo de progestina), parche anticonceptivo, anillo anticonceptivo vaginal o inyección anticonceptiva subcutánea La abstinencia (en relación con la actividad heterosexual) puede ser usada como el único método anticonceptivo si se emplea de forma constante como el estilo de vida preferido y habitual del sujeto y si se considera aceptable por parte de los organismos reguladores locales y el CEIC. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmico, posovulación, etc.) y la marcha atrás no son métodos anticonceptivos aceptables. Si un método anticonceptivo antes mencionado está limitado por las leyes/directrices locales, no se considera un método anticonceptivo aceptable para los sujetos participantes en los centros de este país/región. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The subject must be excluded from participating in the trial if the subject:
1. has a history or current evidence of any condition, therapy, laboratory abnormali ty or other circumstance that might confound the results of the study or interfere with the subject's participation for the full duration of the study, such that it is not in the best interest of the subject to participate.
2. is, at the time of signing informed consent, a user of recreational or illicit drugs or has had a recent history of drug or alcohol abuse or dependence. The nature and potential clinical context of the subject's illicit drug use, in relation to their exclusion from this trial, will be at the discretion of the Investigator.
3. has been treated for a viral infection other than HIV-1, such as hepatitis B, with an agent that is active against HIV-1, including but not limited to adefovir, tenofovir, entecavir, emtricitabine, or lamivudine.
Note: Subjects may be enrolled if treatment occurred prior to the diagnosis of HIV.
4. has documented or known resistance to study drugs including MK-1439, darunavir, ritonavir, emtricitabine, tenofovir, abacavir and/or lamivudine, as defined below:
a. Resistance to MK-1439, for the purpose of this study, includes mutants containing the following mutations: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, P225H, F227C, F227L, F227V, M230L, M230I.
b. Resistance to darunavir/ritonavir includes any of the following PI mutations: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V, or L89V.
c. Resistance to emtricitabine, tenofovir, abacavir and lamivudine includes the following mutations: M184V/I, K65R, M41L, D67N, K70R/E, T69S, L210W,
T215Y/F, K219Q/E, L74V, and Y115F.
5. has participated in a study with an investigational compound/device within one month prior to signing informed consent or anticipates participating in such a study involving an investigational compound/device during the course of this study.
6. has used systemic immunosuppressive therapy or immune modulators within 30 days prior to treatment in this study or is anticipated to need them during the course of the study.
Note: Short courses of corticosteroids (e.g., as for asthma exacerbation) will be allowed.
7. requires or is anticipated to require any of the prohibited medications noted in the protocol (Refer to Section 5.5).
8. has significant hypersensitivity or other contraindication to any of the components of the study drugs.
9. has a current (active) diagnosis of acute hepatitis due to any cause.
Note: Subjects with chronic hepatitis B and C may enter the study as long as they fulfill all entry criteria, have stable liver function tests, and have no significant impairment of hepatic synthetic function (significant impairment of hepatic synthetic function is defined as a serum albumin <2.8 mg/dL or an INR >1.7 in the absence of another explanation for the abnormal laboratory value).
10. is pregnant, breastfeeding, or expecting to conceive at any time during the study.
11. is female and is expecting to donate eggs at any time during the study or is male and is expecting to donate sperm at any time during the study.
12 is or has an immediate family member (spouse or children) who is investigational site or sponsor staff directly involved with this trial. |
El sujeto debe ser excluido de la participación en el ensayo, si:
1. Presenta antecedentes o evidencia actual de cualquier trastorno, tratamiento, anomalías analíticas o cualquier otra circunstancia que pudiera suponer un factor de confusión en los resultados del estudio o interferir en la participación del sujeto para toda la duración del estudio, de modo que la participación del sujeto no sea en su mejor interés.
2. En el momento de la firma del consentimiento informado, es consumidor de drogas recreativas o ilícitas o ha tenido antecedentes recientes de abuso o dependencia de alcohol o drogas. La naturaleza y el contexto clínico potencial del uso de drogas ilícitas por parte del sujeto, en relación con la exclusión de este ensayo, será a discreción del investigador.
3. Ha sido tratado por una infección viral distinta del VIH-1, por ejemplo, hepatitis B, con un fármaco activo contra el VIH-1 como, entre otros, adefovir, tenofovir, entecavir, emtricitabina o lamivudina.
Nota: Se puede incluir al sujeto si el tratamiento tuvo lugar antes del diagnóstico del VIH.
4. Presenta resistencia documentada o conocida a los fármacos experimentales incluido MK-1439, darunavir, ritonavir, emtricitabina, tenofovir, abacavir o lamivudina, como se define a continuación:
a. La resistencia a MK-1439, a efectos de este estudio, incluye mutantes que contienen las siguientes mutaciones: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, P225H, F227C, F227L, F227V, M230L o M230I.
b. La resistencia de darunavir/ritonavir incluye cualquiera de las siguientes mutaciones IP: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V o L89V.
c. La resistencia a emtricitabina, tenofovir, abacavir y lamivudina incluye las siguientes mutaciones: M184V/I, K65R, M41L, D67N, K70R/E, T69S, L210W, T215Y/F, K219Q/E, L74V o Y115F.
5. Ha participado en un estudio con un compuesto/dispositivo en fase de investigación en el mes anterior a la firma del consentimiento informado o está previsto que participe en un estudio con un compuesto/dispositivo en fase de investigación durante el transcurso de este estudio.
6. Ha utilizado un tratamiento inmunodepresor sistémico o moduladores inmunes en los 30 días anteriores al tratamiento en este estudio o está previsto que los necesite durante el transcurso de este estudio.
Nota: Se permitirán ciclos cortos de corticosteroides (p. ej., por exacerbación del asma).
7. Precisa o está previsto que precise cualquiera de los medicamentos prohibidos que se señalan en el protocolo (véase el apartado 5.5).
8. Presenta hipersensibilidad importante u otra contraindicación a cualquiera de los componentes de los fármacos experimentales.
9. Tiene un diagnóstico actual (activo) de hepatitis aguda debida a cualquier causa.
Nota: Los sujetos con hepatitis crónica B y C pueden entrar en el estudio siempre que cumplan todos los requisitos de entrada, presenten pruebas de función hepática estable, y no tengan un deterioro significativo de la función hepática sintética (un deterioro significativo de la función hepática sintética se define como un valor de albúmina sérica < 2,8 mg/dl o un cociente internacional normalizado (international normalized ratio, INR) > 1,7 en ausencia de otra explicación para el valor analítico anómalo).
10. El sujeto es una mujer que está embarazada, en periodo de lactancia, o tiene previsto quedarse embarazada en cualquier momento durante el transcurso del estudio.
11. El sujeto es una mujer que tiene previsto donar óvulos en cualquier momento durante el transcurso del estudio o es un hombre que tiene previsto donar semen en cualquier momento durante el transcurso del estudio.
12 Es o tiene un miembro de la familia inmediata (cónyuge o hijos) que forma parte del personal del centro |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The proportion of subjects achieving HIV-1 RNA <40 copies/mL at Week 48. |
| La proporción de sujetos que logran ARN del VIH-1 <40 copias/ml en la semana 48. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy Endpoints
- The proportion of subjects achieving HIV-1 RNA <40 copies/mL at Week 96.
- Change from baseline in CD4 cell count
- Time to Loss Of Virologic Response (TLOVR)
- Protocol Defined Virologic Failure (PDVF)
- Viral Resistance.
Safety Endpoints
- Change From Baseline in Fasting Lipids
- Adverse Experiences
- Time to Discontinuation from Study Due to Adverse Experience
- Predefined Limits of Change in Laboratory Parameters |
Criterios de valoración de la eficacia
- La proporción de sujetos que logran ARN del VIH-1 < 40 copias/ml en la semana 96.
- Cambio respecto al inicio en el recuento de linfocitos CD4
- Tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica (time to loss of virologic response, TLOVR)
- Fracaso virológico definido por el protocolo (protocol defined virologic failure, PDVF)
- Resistencia viral.
Criterios de valoración de la seguridad
- Cambio respecto al inicio en los lípidos en ayunas
- Experiencias adversas
- Tiempo hasta la interrupción del estudio a causa de una experiencia adversa
- Límites predefinidos del cambio en los parámetros de laboratorio |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| - according to protocol. |
| - de acuerdo al protocolo. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 81 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Mexico |
| Netherlands |
| Peru |
| Portugal |
| Puerto Rico |
| Romania |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of last patient. |
| Ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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