| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection in HIV-infected patients not treated previously. |
| Infezione da virus dell'immununodeficienza acquisita di tipo 1 (HIV-1) in pazienti affetti da HIV-1 non precedentemente trattati. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection in HIV-infected patients not treated previously. |
| Infezione da virus dell'immununodeficienza acquisita di tipo 1 (HIV-1) in pazienti affetti da HIV-1 non precedentemente trattati. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068341 |
| E.1.2 | Term | HIV-1 infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the antiretroviral activity of MK-1439 100 mg q.d., compared to darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) q.d., each in combination with TRUVADA™ or EPZICOM™/KIVEXA™, as measured by the proportion of subjects achieving HIV-1 RNA <40 copies/mL at Week 48. |
| Valutare l’attività antiretrovirale di MK-1439 100 mg q.d., rispetto a darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) q.d., ognuno in associazione con TRUVADA™ o EPZICOM™/KIVEXA™, come misurato in base alla percentuale dei soggetti che raggiungeranno HIV-1 RNA <50 copie/ml alla Settimana 48. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
(1) To evaluate the safety and tolerability of MK-1439 100 mg q.d., compared to darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) q.d., each in
combination with TRUVADA™ or PZICOM™/KIVEXA™, as assessed by review of the accumulated safety data at Week 48 and Week 96.
(2) To evaluate the effect on fasting serum lipids of MK-1439 100 mg q.d. compared to darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) q.d., each in
combination with TRUVADA™ or PZICOM™/KIVEXA™, as measured by mean change from baseline in fasting serum lipids at Week 48.
(3) To evaluate the safety and tolerability of MK-1439 100 mg q.d. compared to darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) q.d., each in
combination with TRU VADA™ or EPZICOM™/KIVEXA™, as measured by the time to discontinuation from study due to an adverse experience. |
(1) Valutare sicurezza e tollerabilità di MK-1439 100 mg q.d., rispetto a darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) q.d., ognuno in associazione con TRUVADA™ o EPZICOM™/KIVEXA™, come valutate dalla revisione dei dati sulla sicurezza raccolti alle Settimane 48 e 96.
(2) Valutare l’effetto dei lipidi sierici a digiuno di MK-1439 100 mg q.d. rispetto a darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) q.d., ognuno in associazione con TRUVADA™ o EPZICOM™/KIVEXA™, come misurato in base alla variazione media rispetto al basale dei lipidi sierici a digiuno alla Settimana 48.
(3) Valutare sicurezza e tollerabilità di MK-1439 100 mg q.d. rispetto a darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) q.d., ognuno in associazione con TRUVADA™ o EPZICOM™/KIVEXA™, come misurate in base al tempo fino all’interruzione dello studio a causa di un evento avverso. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Future Biomedical Research |
| Ricerca Biomedica futura. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. be at least 18 years of age on the day of signing the informed consent.
2. understand the study procedures and voluntarily agree to participate by giving written informed consent (or have a legal representative
provide written informed consent) for the trial. The subject or their legal representative may also provide consent for Future Biomedical research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical research.
3. be HIV-1 positive as determined by a positive result on an enzyme immuno assay, have screening plasma HIV-1 RNA (determined by the
central laboratory) ≥1000 copies/mL within 45 days prior to the treatment phase of this study, and have HIV treatment indicated based on physician assessment. Local treatment guidelines should be
considered in the decision to initiate therapy.
4. be naïve to antiretroviral therapy (ART) including investigational antiretroviral agents.
Note: Naïve is defined as having received no (0 days of) ART therapy for the treatment of HIV infection.
5. have the following laboratory values at screening within 45 days prior to the treatment phase of this study:
- Alkaline phosphatase ≤3.0 x upper limit of normal
- AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤5.0 x upper limit of normal
Note: A single repeat of a laboratory screening test will be allowed for test results that are unexpected based on documented prior laboratory results.
6. have a calculated creatinine clearance at time of screening ≥50 mL/min, based on the Cockcroft-Gault equation which is as follows :
Clcr (mL/min) = (140-age) x weight (in kg)/72 x serum creatinine (mg/dL) for males and
Clcr (mL/min) = [(140-age) x weight (in kg)/72 x serum creatinine (mg/dL)] x 0.85 for females
7. in the opinion of the investigator, be considered clinically stable with no signs or symptoms of active infection, at the time of entry into the
study (i.e., clinical status and all chronic medications should be unchanged for at least 2 weeks prior to the start of treatment in this study).
8. be highly unlikely to become pregnant or to impregnate a partner since the subject meets at least one of the following categories:
a) The subject is a male who is not of reproductive potential, defined as a male who has azoospermia (whether due to having had a vasectomy or
due to an underlying medical condition).
b) The subject is a female who is not of reproductive potential, defined as a female who either: (1) is postmenopausal (defined as at least 12 months with no menses in women ≥45 years of age); (2) has had a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy, or
bilateral tubal ligation/occlusion at least 6 weeks prior to screening; OR (3) has a congenital or acquired condition that prevents childbearing.
c) The subject is a female or a male who is of reproductive potential and agrees to avoid becoming pregnant or impregnating a partner while
receiving study drug and for 14 days after the last dose of study drug by using (or have their partner use) acceptable contraception during heterosexual activity. Contraceptives containing ethinyl estradiol cannot be used as a method of birth control in this
study due to an interaction with ritonavir which may reduce their effectiveness. Therefore, it is recommended that a condom or other on-hormonal method of contraception should be used instead. Acceptable methods of contraception are:
Single method (one of the following is acceptable):
• intrauterine device (IUD)
• vasectomy of a female subject’s male partner
Combination method (requires use of two of the following):
• diaphragm with spermicide (cannot be used in conjunction with cervical
cap/spermicide)
• cervical cap with spermicide (nulliparous women only)
• contraceptive sponge (nulliparous women only)
• male condom or female condom (cannot be used together).
Abstinence (relative to heterosexual activity) is not an acceptable method of contraception.
If a contraceptive method listed above is restricted by local regulations/guidelines,
then it does not qualify as an acceptable method of contraception for subjects participating at sites in this country/region. In addition, more restrictive contraceptive methods must be used if required by local ethics or regulatory authorities.
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1. avere almeno 18 anni compiuti alla data di firma del consenso informato.
2. comprendere le procedure dello studio e accettare volontariamente di partecipare fornendo il consenso informato scritto (o avere un legale rappresentante che firma il consenso) per la sperimentazione. Il soggetto, o il legale rappresentante, potrà fornire il consenso anche per la ricerca biomedica futura. Tuttavia, il soggetto potrà prendere parte alla sperimentazione principale senza partecipare alla ricerca biomedica futura.
3. essere positivo all’HIV-1 come stabilito da un risultato positivo al test immunoenzimatico, presentare uno screening plasmatico di HIV-1 RNA (testato dal laboratorio centrale) ≥1000 copie/ml nei 45 giorni precedenti alla fase di trattamento di questo studio, e avere un trattamento per l’HIV indicato in base alla valutazione del medico. Prima di iniziare la terapia, dovrebbero essere prese in considerazione le linee guida per il trattamento locale.
4. essere naïve alla terapia antiretrovirale (antiretroviral therapy, ART), ivi inclusi agenti antiretrovirali sperimentali.
Nota: per “naïve” si intende non avere ricevuto nessuna (0 giorni di) terapia ART per il trattamento dell’infezione da HIV.
5. presentare i seguenti valori di laboratorio allo screening nei 45 giorni precedenti la fase di trattamento di questo studio:
• Fosfatasi alcalina ≤3,0 x il limite superiore della normalità
• AST (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase, SGOT) e ALT (Serum Glutamic Pyruvic Transaminase, SGPT) ≤5,0 x il limite superiore della normalità
Nota: sarà consentita la singola ripetizione di un test di screening di laboratorio in caso di risultati imprevisti, sulla base di documentati risultati di laboratorio precedenti.
6. avere una clearance della creatinina al momento dello screening ≥50 ml/min, calcolata in base alla formula di Cockcroft-Gault come segue:
Clcr (ml/min) = (140-età) x peso (in kg) per i maschi e72 x creatinina serica (mg/dl)
Clcr (ml/min) = (140-età) x peso (in kg) x 0,85 per le femmine e 72 x creatinina serica (mg/dl).
7. essere valutato come clinicamente stabile, secondo l’opinione dello sperimentatore, con assenza di segni o sintomi di infezione attiva, al momento dell’ingresso nello studio (ossia, senza variazioni nella condizione clinica e in tutti i farmaci abituali per almeno 2 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio).
8. avere scarse probabilità di iniziare una gravidanza o fecondare una partner rientrando in almeno una delle seguenti categorie:
a) Soggetto di sesso maschile potenzialmente non fertile, definito come un maschio affetto da azoospermia (per aver subito una vasectomia oppure a causa di una condizione medica sottostante).
b) Soggetto di sesso femminile potenzialmente non fertile, definito come una femmina che rientra in uno dei seguenti casi: (1) è in menopausa (definita come almeno 12 mesi senza ciclo mestruale nelle donne ≥45 anni di età); (2) ha subito un’isterectomia e/o un’ovariectomia bilaterale, una salpingectomia bilaterale o ha subito una legatura/occlusione delle tube bilaterale almeno 6 settimane prima della visita di screening; OPPURE (3) ha una condizione congenita o acquisita che impedisce la gravidanza.
c) Soggetto di sesso maschile o femminile potenzialmente fertile e accetta di evitare di iniziare una gravidanza o fecondare una partner mentre riceve il farmaco in studio e per i 14 giorni successivi all’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studioutilizzando (o facendo utilizzare al partner) metodi contraccettivi accettabili durante l’attività eterosessuale. I contraccettivi a base di etinilestradiolo non possono essere utilizzati come metodi di controllo a causa di un'interazione con il ritonavir che ne può ridurre l'efficacia. Pertanto è raccomandato l'uso del preservativo o di altri metodi non ormonali.
I metodi contraccettivi accettabili sono:
Metodo singolo (uno dei seguenti è accettabile):
• dispositivo intrauterino (Intrauterine Device, IUD)
• vasectomia del partner maschile del soggetto di sesso femminile.
Metodo combinato (richiede l’utilizzo associato di due dei seguenti metodi):
• diaframma con spermicida (non può essere utilizzato insieme al cappuccio ervicale/spermicida)
• cappuccio cervicale con spermicida (solo nullipare)
• spugna contraccettiva (solo nullipare)
• preservativo maschile o femminile (non possono essere utilizzati insieme).
L’astinenza (relativamente all’attività eterosessuale) non è un metodo contraccettivo accettabile. Se l’uso di uno dei metodi contraccettivi sopra elencati è limitato dalle normative/linee guida locali, allora non è identificabile come metodo contraccettivo accettabile per i soggetti partecipanti nei centri di questo Paese/regione. Inoltre devono essere utilizzati metodi contraccettivi più restrittivi se richiesto dalle autorità regolatorie o dai comitati etici locali.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The subject must be excluded from participating in the trial if the subject:
1. has a history or current evidence of any condition, therapy, laboratory abnormali ty or other circumstance that might confound the results of
the study or interfere with the subject's participation for the full duration of the study, such that it is not in the best interest of the subject to participate. This includes severe (Child-Pugh Class C) hepatic impairment and other significant conditions contraindicated in product labeling for the comparator products.
2. is, at the time of signing informed consent, a user of recreational or illicit drugs or has had a recent history of drug or alcohol abuse or dependence. The nature and potential clinical context of the subject's illicit drug use, in relation to their exclusion from this trial, will be at the
discretion of the Investigator.
3. has been treated for a viral infection other than HIV-1, such as hepatitis B, with an agent that is active against HIV-1, including but not limited to adefovir, tenofovir, entecavir, emtricitabine, or lamivudine.
Note: Subjects may be enrolled if treatment occurred prior to the diagnosis of HIV.
4. has documented or known resistance to study drugs including MK-1439, darunavir, ritonavir, emtricitabine, tenofovir, abacavir and/or lamivudine, as defined below:
a. Resistance to MK-1439, for the purpose of this study, includes mutants containing the following mutations: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, P225H, F227C, F227L, F227V, M230L, M230I.
b. Resistance to darunavir/ritonavir includes any of the following PI mutations: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V, or L89V.
c. Resistance to emtricitabine, tenofovir, abacavir and lamivudine includes the following mutations: M184V/I, K65R, M41L, D67N, K70R/E, T69S, L210W, T215Y/F, K219Q/E, L74V, and Y115F.
5. has participated in a study with an nvestigational compound/device within one month prior to signing informed consent or anticipates participating in such a study involving an investigational compound/device during the course of this study.
6. has used systemic immunosuppressive therapy or immune modulators within 30 days prior to treatment in this study or is anticipated to need
them during the course of the study.
Note: Short courses of corticosteroids (e.g., as for asthma exacerbation) will be allowed.
7. requires or is anticipated to require any of the prohibited medications noted in the protocol (Refer to Section 5.5).
8. has significant hypersensitivity or other contraindication to any of the components of the study drugs.
9. has a current (active) diagnosis of acute epatitis due to any cause.
Note: Subjects with chronic hepatitis B and C may enter the study as
long as they fulfill all entry criteria, have stable liver function tests, and
have no significant impairment of hepatic synthetic function (significant
impairment of hepatic synthetic function is defined as a serum albumin
<2.8 mg/dL or an INR >1.7 in the absence of another explanation for the
abnormal laboratory value).
10. is pregnant, breastfeeding, or expecting to conceive at any time during the study.
11. is female and is expecting to donate eggs at any time during the study or is male and is expecting to donate sperm at any time during the
study.
12 is or has an immediate family member (spouse or children) who is investigational site or sponsor staff directly involved with this trial. |
Il soggetto deve essere escluso dalla partecipazione alla sperimentazione:
1. in presenza di anamnesi o evidenze attuali relative a qualunque condizione, terapia, valore di laboratorio non normale o altra circostanza che possa confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del soggetto allo studio per la sua intera durata, in modo tale che la partecipazione non è nel miglior interesse del soggetto. Inclusa l'insufficienza epatica severa (Child-Pugh Classe C) e altre condizioni significativamente controindicate dal foglio illustrativo dei farmaci di confronto.
2. qualora, al momento della firma del consenso informato, faccia uso di droghe illegali o per scopi ricreativi oppure abbia avuto un passato recente di abuso o dipendenza da droga o alcool. La natura e il contesto clinico potenziale dell’uso di droghe illegali da parte del soggetto, in relazione all’esclusione da questa sperimentazione, saranno determinati a discrezione dello sperimentatore.
3. qualora abbia già ricevuto trattamenti per infezioni virali diverse dall’HIV-1, come epatite B, con un agente attivo contro l’HIV-1, inclusi, ma non esclusivamente, adefovir, tenofovir, entecavir, emtricitabina, o lamivudina.
Nota: i soggetti possono essere arruolati se il trattamento è avvenuto prima della diagnosi di HIV.
4. qualora presenti una resistenza documentata o nota ai farmaci in studio, inclusi MK-1439, darunavir, ritonavir, emtricitabina, tenofovir, abacavir e/o lamivudina, come di seguito indicato:
a. La resistenza a MK-1439, ai fini di questo studio, comprende mutanti contenenti le seguenti mutazioni: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, P225H, F227C, F227L, F227V, M230L, M230I.
b. La resistenza a darunavir/ritonavir comprende qualunque mutazione PI tra le seguenti: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V, o L89V.
c. La resistenza a emtricitabina, tenofovir, abacavir e lamivudina comprende le seguenti mutazioni: M184V/I, K65R, M41L, D67N, K70R/E, T69S, L210W, T215Y/F, K219Q/E, L74V, e Y115F.
5. qualora abbia preso parte ad uno studio con un composto/dispositivo sperimentale un mese prima della firma del consenso informato o preveda di prendere parte ad un tale studio che riguardi un composto/dispositivo sperimentale, nel corso di questo studio.
6. qualora abbia usato terapie a base di immunosoppressori sistemici o immunomodulatori nei 30 giorni precedenti il trattamento di questo studio o preveda di averne bisogno nel corso dello studio.
Nota: sono ammessi brevi trattamenti con corticosteroidi (ad es., per esacerbazione dell’asma).
7. qualora necessiti o preveda di avere bisogno di qualunque farmaco vietato tra quelli elencati nel protocollo (consultare la Sezione 5.5 del Protocollo).
8. qualora riscontri un’ipersensibilità significativa, o altra controindicazione, ad un qualunque componente dei farmaci in studio.
9. in presenza di diagnosi attuale (attiva) di epatite acuta, dovuta a qualunque causa.
Nota: i soggetti con epatite B e C cronica possono partecipare allo studio purché soddisfino tutti i criteri d’ingresso, abbiano risultati stabili della funzionalità epatica, e non abbiano alcun deterioramento significativo della capacità sintetica del fegato (per deterioramento significativo della capacità sintetica del fegato si intende un valore di albumina serica pari <2,8 mg/dl o un INR (International Normalized Ratio [rapporto internazionale normalizzato]) >1,7 in assenza di altre spiegazioni per il valore di laboratorio non normale).
10. qualora sia in stato di gravidanza, allattamento o in attesa di concepimento in qualunque momento durante lo studio.
11. in previsione di una donazione di ovuli, se il soggetto è femmina, o di liquido spermatico, se il soggetto è maschio, in qualunque momento durante lo studio.
12. qualora abbia un familiare diretto (coniuge o figlio/a) presso il centro sperimentale
o tra il personale dello sponsor direttamente coinvolto in questa sperimentazione.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The proportion of subjects achieving HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48. |
| La percentuale di soggetti che raggiungono HIV-1 RNA <50 copie/ml alla Settimana 48. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Efficacy Endpoints - The proportion of subjects achieving HIV-1 RNA <40 copies/mL at Week 96. - Change from baseline in CD4 cell count - Time to Loss Of Virologic Response (TLOVR) - Protocol Defined Virologic Failure (PDVF) - Viral Resistance. Safety Endpoints - Change From Baseline in Fasting Lipids - Adverse Experiences - Time to Discontinuation from Study Due to Adverse Experience - Predefined Limits of Change in Laboratory Parameters. |
| Endpoint di efficacia - La percentuale di soggetti che raggiungono HIV-1 RNA <40 copie/ml alla Settimana 96. - Variazioni nella conta delle cellule CD4 dal basale. - Il tempo alla perdita della risposta virologica (TLOVR) - Protocol Defined Virologic Failure (PDVF) - Resitenza virale. Endpoint di sicurezza: - La variazione dal basale nei lipidi a digiuno. - Eventi avversi - Tempo di interruzione della terapia dello studio a causa di un evento avverso - Limiti predefiniti di cambiamento dei paramentri di laboratorio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
according to protocol. |
| come da protocollo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 81 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Mexico |
| Netherlands |
| Peru |
| Portugal |
| Puerto Rico |
| Romania |
| Russian Federation |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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