Clinical Trial Results:
A Phase II Randomized, Double-Blind Trial of Immunotherapy with Nivolumab or Nivolumab plus Ipilimumab versus Double-Placebo Control as a Post-Surgical/Post-Radiation Treatment for Stage IV Melanoma with No Evidence of Disease
Summary
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EudraCT number |
2014-001167-12 |
Trial protocol |
DE AT |
Global end of trial date |
27 Jun 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
29 Sep 2022
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First version publication date |
29 Sep 2022
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Other versions |
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Summary report(s) |
Immuned_Synpsos |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
IMMUNED
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02523313 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
University Hospital Essen
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Sponsor organisation address |
Hufelandstraße 55, Essen, Germany, 45147
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Public contact |
Departement of Dermatology, University Hospital Essen, 0049 2017234342, dirk.schadendorf@uk-essen.de
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Scientific contact |
Departement of Dermatology, University Hospital Essen, 0049 2017234342, dirk.schadendorf@uk-essen.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
10 Jun 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
27 Jun 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Jun 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this trial was to estimate the efficacy of adjuvant immunotherapy with nivolumab alone or in combination with ipilimumab therapy in stage IV melanoma patients with no evidence of disease, i.e. the primary endpoint is recurrence-free survival (RFS).
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Protection of trial subjects |
The treatment should be conducted exactly as described in the protocol. Any protocol deviations were reported. The recommendations of Good Clinical Practice (ICH-GCP: International Conference on Harmonisation - Good Clinical Practice), valid since 17.1.1997, were observed.
The selection of patients occurred through the investigator according to the inclusion and exclusion criteria after informing the patient orally and in writing about the study and after the patient has signed the informed consent. There was no preferred enrolment of men or women within this study. However, pregnant or lactating female patients were excluded from study participation.
Women of childbearing potential and male patients with partners of childbearing potential had to use a highly effective form ofcontraception according to Clinical Trials Facilitation Group.
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Background therapy |
Relevant prior and concomitant medications were documented in the eCRF. Any immunosuppressive therapy given within the past 30 days prior to study drug administration (excluding physiologic steroid hormone replacement) was not permitted. Prior radiotherapy had to be completed at least two weeks prior to study drug administration. | ||
Evidence for comparator |
Eligible patients were randomly assigned to one of the three treatment groups (1:1:1) using a central, interactive, online system. Both experimental treatment groups – i.e., nivolumab alone (arm A) and nivolumab plus ipilimumab (arm B) – were compared with a double-matching placebo group (arm C). Patients in arm A received nivolumab (3 mg/kg) plus ipilimumab-placebo (nivolumab montherapy). Patients in arm B received nivolumab (1 mg/kg) and ipilimumab (3 mg/kg) (nivolumab-ipilimumab-combination therapy) Patients in arm C received nivolumab-placebo and ipilimumab-placebo (double placebo control) | ||
Actual start date of recruitment |
01 Apr 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 167
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Worldwide total number of subjects |
167
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EEA total number of subjects |
167
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
123
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From 65 to 84 years |
44
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
After written informed consent, eligibility was confirmed and baseline data were obtained. Patients were randomzed 1 : 1 : 1 into the arms. Block randomization was used (block length of six) stratified according to PD-L1 status, site of metastasis, and trial site. Randomization period was from 02 SEP 2015 and 20 NOV 2018. Active German sites: 20 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Selection of patients occurred by the investigators according to the inclusion / exclusion criteria. Baseline examinations should be performed within 3 weeks before first dose of study treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
237 [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Intermediate milestone: Number of subjects |
Randomization: 167
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Number of subjects completed |
167 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Consent withdrawn by subject: 7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
patient's wish: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
not matching eligibility criteria: 62 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The screening period was defined as pre-assignment period. 237 patients were screened, but only 167 patients were randomized into the 3 study arms. |
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Period 1
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Period 1 title |
Induction phase (12 weeks)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The Sponsor, subjects, investigator and site staff were blinded to the study drug administered. matching Nivolumab and Ipilimumab-Placebos were used. In order to protect the blind in Arm B, the 1mg/kg Nivolumab administered in weeks 1, 4, 7 and 10 should be diluted to the same volume as 3 mg/kg Nivolumab-placebo prepared on weeks 3, 5, 9, 11. In general, all placebo infusions were diluted to the same volume of the corresponding study drug.
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab-monotherapy (plus Placebo) given as adjuvant therapy after surgery or radiation therapy: Patients received Nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks for up to 12 weeks (+ Ipilimumab-Placebo on weeks 1, 4, 7 and 10 and Nivolumab-Placebo on weeks 4 and 10). Upon recurrence of disease and treatment discontinuation of each subject, investigators were unblinded to each subject’s treatment assignment to determine the appropriate subsequent treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Opdivo
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Nivolumab was applied at a dose of 3 mg/kg given as IV infusion every 2 weeks (q2wx6): weeks 1, 3, 5, 7, 9, 11 during induction phase
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Investigational medicinal product name |
Nivolumab-Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Nivolumab-Placebo was administered at week 4 and 10 during induction phase.
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Investigational medicinal product name |
Ipilimumab-Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate and solvent for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Ipilimumab-Placebo was administered at weeks 1, 4, 7 and 10 during induction phase.
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Arm title
|
Arm B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab + ipilimumab combination therapy given as adjuvant therapy after surgery or radiation therapy: Nivolumab (1 mg/kg) and Ipilimumab (3 mg/kg) were applied as IV infusion every 3 weeks for 4 doses. Upon recurrence of disease and treatment discontinuation of each subject, investigators were unblinded to each subject’s treatment assignment to determine the appropriate subsequent treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Opdivo
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Nivolumab was applied at a dose of 1 mg/kg given as IV infusion every 3 weeks for 4 doses: weeks 1, 4, 7, 10 of induction phase.
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Investigational medicinal product name |
Ipilimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Yervoy
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Ipilimumab (3 mg/kg) was administered as an IV infusion on the same day as the Nivolumab infusion every 3 weeks for 4 doses: weeks 1, 4, 7, 10 of induction phase.
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Investigational medicinal product name |
Nivolumab-Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Nivolumab-Placebo was administered on weeks 3, 5, 9 and 11.
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Arm title
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Arm C | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Double placebo control given as adjuvant therapy after surgery or radiation therapy. Upon recurrence of disease and treatment discontinuation of each subject, investigators were unblinded to each subject’s treatment assignment to determine the appropriate subsequent treatment. Patients in Arm C had a cross-over option: In case of documented recurrence of disease in the eCRF (confirmed via tumor assessment using radiologic imaging), subjects in Arm C could receive Nivolumab 3mg/kg monotherapy every 2 weeks until subsequent progression or for up to 1 year, whichever occurs first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Nivolumab-Placebo was administered on weeks 1, 3, 4, 5, 7, 9, 10, 11 during induction phase.
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Investigational medicinal product name |
Ipilimumab-Placebo
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate and solvent for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Ipilimumab-Placebo was administered at weeks 1, 4, 7 and 10 during induction phase.
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Period 2
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Period 2 title |
Maintenance Phase (40 weeks)
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Nivoluman-Placebo was diluted to the same volume as 3 mg/kg Nivolumab.
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
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Arm A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab-Monotherapy as maintenance for up to 40 weeks or until recurrence of disease. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Opdivo
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Nivolumab was applied at a dose of 3 mg/kg IV every 2 weeks for up to 40 weeks or until recurrence of disease, whichever occurred first.
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Arm title
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Arm B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab-Monotherapy as maintenance for up to 40 weeks or until recurrence of disease. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Opdivo
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Nivolumab was applied at a dose of 3 mg/kg IV every 2 weeks for up to 40 weeks or until recurrence of disease, whichever occurred first.
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Arm title
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Arm C | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab-Placebo as maintenance for up to 40 weeks or until recurrence of disease. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab-Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Nivolumab-Placebo was administered as IV infusion every 2 weeks for up to 40 weeks or occurrence of relapse/progress, whichever occurred first.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A
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Reporting group description |
Nivolumab-monotherapy (plus Placebo) given as adjuvant therapy after surgery or radiation therapy: Patients received Nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks for up to 12 weeks (+ Ipilimumab-Placebo on weeks 1, 4, 7 and 10 and Nivolumab-Placebo on weeks 4 and 10). Upon recurrence of disease and treatment discontinuation of each subject, investigators were unblinded to each subject’s treatment assignment to determine the appropriate subsequent treatment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B
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Reporting group description |
Nivolumab + ipilimumab combination therapy given as adjuvant therapy after surgery or radiation therapy: Nivolumab (1 mg/kg) and Ipilimumab (3 mg/kg) were applied as IV infusion every 3 weeks for 4 doses. Upon recurrence of disease and treatment discontinuation of each subject, investigators were unblinded to each subject’s treatment assignment to determine the appropriate subsequent treatment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm C
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Reporting group description |
Double placebo control given as adjuvant therapy after surgery or radiation therapy. Upon recurrence of disease and treatment discontinuation of each subject, investigators were unblinded to each subject’s treatment assignment to determine the appropriate subsequent treatment. Patients in Arm C had a cross-over option: In case of documented recurrence of disease in the eCRF (confirmed via tumor assessment using radiologic imaging), subjects in Arm C could receive Nivolumab 3mg/kg monotherapy every 2 weeks until subsequent progression or for up to 1 year, whichever occurs first. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Intent-to-treat-set
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients who gave their informed consent and who were randomized.
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Subject analysis set title |
Safety set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients from the ITT population who received at least one single infusion of investigational agent and who did not have major disqualifying protocol violations.
Definition of major disqualifying protocol violations:
Patients with documented stage I-III melanoma as per AJCC staging / Documented/confirmed disease at baseline / The last intervention demonstrating that the subject is free of disease is more than 13 weeks before the first infusion / Incomplete baseline staging (missing CT chest or CT abdomen, pelvis or CT/MRT head) / Prior therapy with CTLA4 or PD1 antibodies / Subjects with uveal or mucosal melanoma.
Disqualifying protocol violatiosn during study:
Subjects who receive anti-cancer therapy other than study treatment while on study therapy / Subjects treated differently than as randomized (subjects who received the wrong treatment or who discontinued prematurely due to protocol violation)
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A
|
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Reporting group description |
Nivolumab-monotherapy (plus Placebo) given as adjuvant therapy after surgery or radiation therapy: Patients received Nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks for up to 12 weeks (+ Ipilimumab-Placebo on weeks 1, 4, 7 and 10 and Nivolumab-Placebo on weeks 4 and 10). Upon recurrence of disease and treatment discontinuation of each subject, investigators were unblinded to each subject’s treatment assignment to determine the appropriate subsequent treatment. | ||
Reporting group title |
Arm B
|
||
Reporting group description |
Nivolumab + ipilimumab combination therapy given as adjuvant therapy after surgery or radiation therapy: Nivolumab (1 mg/kg) and Ipilimumab (3 mg/kg) were applied as IV infusion every 3 weeks for 4 doses. Upon recurrence of disease and treatment discontinuation of each subject, investigators were unblinded to each subject’s treatment assignment to determine the appropriate subsequent treatment. | ||
Reporting group title |
Arm C
|
||
Reporting group description |
Double placebo control given as adjuvant therapy after surgery or radiation therapy. Upon recurrence of disease and treatment discontinuation of each subject, investigators were unblinded to each subject’s treatment assignment to determine the appropriate subsequent treatment. Patients in Arm C had a cross-over option: In case of documented recurrence of disease in the eCRF (confirmed via tumor assessment using radiologic imaging), subjects in Arm C could receive Nivolumab 3mg/kg monotherapy every 2 weeks until subsequent progression or for up to 1 year, whichever occurs first. | ||
Reporting group title |
Arm A
|
||
Reporting group description |
Nivolumab-Monotherapy as maintenance for up to 40 weeks or until recurrence of disease. | ||
Reporting group title |
Arm B
|
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Reporting group description |
Nivolumab-Monotherapy as maintenance for up to 40 weeks or until recurrence of disease. | ||
Reporting group title |
Arm C
|
||
Reporting group description |
Nivolumab-Placebo as maintenance for up to 40 weeks or until recurrence of disease. | ||
Subject analysis set title |
Intent-to-treat-set
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All patients who gave their informed consent and who were randomized.
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Subject analysis set title |
Safety set
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All patients from the ITT population who received at least one single infusion of investigational agent and who did not have major disqualifying protocol violations.
Definition of major disqualifying protocol violations:
Patients with documented stage I-III melanoma as per AJCC staging / Documented/confirmed disease at baseline / The last intervention demonstrating that the subject is free of disease is more than 13 weeks before the first infusion / Incomplete baseline staging (missing CT chest or CT abdomen, pelvis or CT/MRT head) / Prior therapy with CTLA4 or PD1 antibodies / Subjects with uveal or mucosal melanoma.
Disqualifying protocol violatiosn during study:
Subjects who receive anti-cancer therapy other than study treatment while on study therapy / Subjects treated differently than as randomized (subjects who received the wrong treatment or who discontinued prematurely due to protocol violation)
|
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End point title |
Recurrence-free survival (RFS) | ||||||||||||||||
End point description |
Since this study included patients with NED and investigated the adjuvant use of immunotherapy, RFS replaced progression-free survival as normally used in stage IV disease (the definitions of both surrogate endpoints are congruent).
Tumor assessments using CT or MRI scans and classification of the response by the investigator according to RECIST v1.1 were performed at the beginning every 12 weeks during study treatment. During follow-up period, tumor assessment was performed every 3 months for the first 2 years after last infusion of study medication, therafter every 6 months. If recurrence/progression of disease was suspected for any reason at or between the 12-weekly evaluation visits, radiological confirmation was necessary.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Time from randomization until first recurrence (local or distant metastasis), new primary melanoma or death from any cause, whichever occurred first. Patients without recurrence and patients who did not die were censored at the date of last contact.
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|
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Statistical analysis title |
Hazard ratio for disease recurrence /Arm A - Arm C | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A v Arm C
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
111
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0236 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.6
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.36 | ||||||||||||||||
upper limit |
1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Hazard ratio for disease recurrence /Arm B - Arm C | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B v Arm C
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
108
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.25
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.13 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.48 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
1-year RFS rate | ||||||||||||||||
End point description |
Proportion of patients being alive or with unknown survival status and without recurrence (local or distant metastasis) or new primary melanoma or not known to show recurrence 12 months after randomization, derived by Kaplan-Meier.
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||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
12 months after date of randomization
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
1 year RFS rate Arm A vs. Arm C | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A v Arm C
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
111
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0506 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.6034
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.36 | ||||||||||||||||
upper limit |
1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
1 year RFS rate Arm B vs. Arm C | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B v Arm C
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
108
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.273
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.14 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.52 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
2-year RFS rate | ||||||||||||||||
End point description |
Proportion of patients being alive or with unknown survival status and without recurrence (local or distant metastasis) or new primary melanoma or not known to show recurrence 24 months after randomization, derived by Kaplan-Meier.
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End point type |
Primary
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||||||||||||||||
End point timeframe |
24 months after date of randomization
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
2 year RFS rate Arm A vs. Arm C | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A v Arm C
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
111
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0141 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.5677
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.36 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.89 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
2 year RFS rate Arm B vs. Arm C | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm B v Arm C
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
108
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.2436
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.14 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.43 |
|
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End point title |
Overall survival (OS) | ||||||||||||||||
End point description |
OS was defined as time from randomization until date of death. OS for patients who have not died were censored at the date of last contact.
19 patients of double-placebo arm C switched to arm A. The rank preserving structural failure time model (RPSFTM) was used to adjust survival time for treatment switching after disease progression from arm C to Nivolumab (Arm A) group. RPSFT estimates the survival time gained or lost by receiving active treatment. RPSFT splits the survival time in time off and on treatment and estimates the treatment effect (Ψ) using g-estimation (grid search from -1.0 to 1.0 with an interval of 0.001) (Here: Ψ = -0.00005, hence the factor is 1, i.e. there is no effect). Time to event for crossover patients were re-calculated based on the optimal Ψ. The method relies on the assumption that the only difference between randomized groups is the treatment received and the treatment effect is the same for all patients regardless of when treatment is received.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From date of randomization until end of study (= 2 years after last patient off treatment).
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
1-year OS rate | ||||||||||||||||
End point description |
Proportion of patients being alive 12 months after randomization, derived by Kaplan-Meier.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
12 months after date of randomization
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
2-year OS rate | ||||||||||||||||
End point description |
Proportion of patients being alive 24 months after randomization, derived by Kaplan-Meier.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
24 months after date of randomization
|
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|
|||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Time to recurrence (TTR) | ||||||||||||||||
End point description |
TTR of a patient was defined as the time from randomization until disease recurrence (local or distant metastasis) or melanoma-related death. TTR for patients without recurrence or melanoma-related death were censored at the date of last contact. TTR replaced here consistently time to progression (TTP) as normally used in stage IV disease.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From date of randomization until end of study (= defined as 2 years after last patient off treatment)
|
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|
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Statistical analysis title |
HR (arm A vs. double placebo (Arm C)) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Risk of disease recurrence (local or distant metastasis) or melanoma-related death
|
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Comparison groups |
Arm A v Arm C
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
111
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0137 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.57
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.36 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.9 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
HR (arm B vs. double placebo (Arm C)) | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Risk of disease recurrence (local or distant metastasis) or melanoma-related death
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm A v Arm C
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
111
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.26
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.15 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.45 |
|
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End point title |
1-year TTR rate | ||||||||||||||||
End point description |
Proportion of patients alive without disease recurrence (local or distant metastasis) 12 months after randomization, derived by Kaplan-Meier.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||||||
End point timeframe |
12 months after date of randomization
|
||||||||||||||||
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Progression/recurrence free survival 2 (PRFS2) [1] | ||||||||
End point description |
For crossover patients (arm C into arm A) the PRFS2 was defined as time from randomization until the earliest of the following:
- date of first disease progression per RECIST 1.1 or new primary melanoma beyond the initial unresectable disease recurrence,
- date of second recurrence in patients without evidence of disease after surgery of a resectable first recurrence or
- death.
For patients who remained alive and whose disease has not recurred, or disease has recurred but subsequent disease progression or recurrence has not occurred, PRFS2 was censored on the date of last contact.
|
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From date of randomization until end of study (= 2 years after last patient off study treatment)
|
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Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Progression/recurrence free survival 2 is only calculated for crossover patients. Crossover was only allowed for patients randomized to arm C (double placebo arm). Therefore only results for arm C patients are presented. |
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Notes [2] - 19 patients of 52 patients randomized into arm C crossed over. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All AEs that occurred from the patient’s written consent until 90 days after discontinuation of study treatment were reported, except in cases where a study participant had started a new anti-neoplastic therapy.
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Adverse event reporting additional description |
Any SAE occurring after the start of a new anti-neoplastic therapy that was suspected to be related to study treatment by the investigator had to be reported.
AEs associated with the disease under study or its relapse or progression did not have to be reported, because recurrence/progression was assessed as outcome da
|
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.0
|
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Reporting groups
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Reporting group title |
Safety set_Arm A
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Reporting group description |
All patients of the ITT set who received at least one single infusion of investigational agent. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Safety set_Arm B
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Safety set_Arm C
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
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Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Aug 2018 |
Recruitment period was extended by three months, and the number of planned patients was adapted according to a new calculation based on recent findings from study CA209-238. |
||
05 Sep 2019 |
Amendment included an extension of the follow-up period (after the treatment period of approx. one year, all patients are followed-up for a maximum of 5 years or until end of study, i.e.
24 months after end of treatment of last patient), an addition of two more secondary objectives (TTR, PFS2/RFS2 for crossover patients of arm C), further explanations on AE reporting, and statistical adaptions. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |