Clinical Trial Results:
A randomized, single-blinded, multicenter, Phase IV study to compare systemic VEGF protein dynamics following monthly intravitreal injections of 0.5 mg ranibizumab versus 2 mg aflibercept until Week 12 in patients with neovascular (wet) age-related macular degeneration (TIDE AMD)
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Summary
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EudraCT number |
2014-001182-27 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
08 Jun 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
20 Jun 2018
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First version publication date |
20 Jun 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CRFB002ADE27
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02257632 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
08 Jun 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
08 Jun 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study was to compare systemic VEGF-A protein levels
following monthly intravitreal injections of 0.5 mg ranibizumab for 3 months vs. monthly
intravitreal injections of 2 mg aflibercept for 3 months, as measured by the area under the
curve (AUC) from Baseline to Week 12.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
08 Apr 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 40
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Worldwide total number of subjects |
40
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EEA total number of subjects |
40
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
3
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From 65 to 84 years |
32
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85 years and over |
5
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Recruitment
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Recruitment details |
The study included adult patients with active, newly diagnosed, and untreated wAMD. In total, 41 patients were randomized. One patient was randomized unintendedly and not treated. This patient was not included in any analyses. A total of 40 patients were treated at 6 study sites across Germany. Patients were treated in an outpatient setting. | |||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
At Screening, the eligibility criteria were performed. | |||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Single blind [1] | |||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Data analyst, Assessor | |||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Group 1 | |||||||||||||||||||||
Arm description |
6 monthly intravitreal injections of 0.5 mg ranibizumab | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ranibizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intraocular use
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Dosage and administration details |
6 monthly intravitreal injections of 0.5 mg
ranibizumab
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Arm title
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Group 2 | |||||||||||||||||||||
Arm description |
3 monthly intravitreal injections of 2 mg aflibercept followed by 3 monthly intravitreal injections of 0.5 mg ranibizumab | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Aflibercept
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intraocular use
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Dosage and administration details |
3 monthly intravitreal injections of 2 mg
aflibercept followed by 3 monthly intravitreal
injections of 0.5 mg ranibizumab
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| Notes [1] - The number of roles blinded appears inconsistent with a single blinded trial. It is expected that there will be one role blinded in a single blind trial. Justification: The study was performed in a single-blinded fashion. Only patients, staff performing BCVA assessments, CRC staff, laboratory staff, and data analysts remained blinded to the identity of the treatment from the time of randomization until database lock. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Group 1
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Reporting group description |
6 monthly intravitreal injections of 0.5 mg ranibizumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Group 2
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Reporting group description |
3 monthly intravitreal injections of 2 mg aflibercept followed by 3 monthly intravitreal injections of 0.5 mg ranibizumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Group 1
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Reporting group description |
6 monthly intravitreal injections of 0.5 mg ranibizumab | ||
Reporting group title |
Group 2
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Reporting group description |
3 monthly intravitreal injections of 2 mg aflibercept followed by 3 monthly intravitreal injections of 0.5 mg ranibizumab | ||
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End point title |
Standardized Area Under the Curve (AUC) for VEGF A levels by SIMOA (Quanterix’s single molecule array) method for the comparative phase | ||||||||||||
End point description |
The AUC was calculated using the trapezoidal rule, where all available measurement between Day 1 and Week 12 were used. The AUC was standardized by dividing the calculated value by the number of days from first to last measurement.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 12 visit (Days 1, 2, 8, 15, 29, 43, 57, 71, 85)
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Statistical analysis title |
AUC for VEGF A levels for the comparative phase | ||||||||||||
Comparison groups |
Group 1 v Group 2
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Number of subjects included in analysis |
37
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-14.98
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-19.64 | ||||||||||||
upper limit |
-10.32 | ||||||||||||
| Notes [1] - missing Baseline VEGF-A level covariate values were imputed by the mean value of non-missing Baseline VEGF-A level from all other patients |
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End point title |
Systemic VEGF-A protein levels from study week 12 to 24 | ||||||||||||
End point description |
Systemic VEGF-A protein levels in patients switching from monthly 2 mg aflibercept injections to monthly 0.5 mg ranibizumab compared to patients treated with monthly 0.5 mg ranibizumab from baseline (standardized area under the curve)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From study week 12 to 24 (Days 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169)
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Statistical analysis title |
VEGF-A protein levels from study week 12 to 24 | ||||||||||||
Comparison groups |
Group 1 v Group 2
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Number of subjects included in analysis |
37
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-11.46
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-15.98 | ||||||||||||
upper limit |
-6.94 | ||||||||||||
| Notes [2] - missing Baseline VEGF-A level covariate values were imputed by the mean value of non-missing Baseline VEGF-A level from all the patients with values |
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End point title |
Systemic VEGF-A levels from study week 12 to 24 (change from baseline) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Adjustment of systemic VEGF-A levels of patients switching from aflibercept to ranibizumab to levels comparable to baseline or to levels comparable as in patients treated from baseline with ranibizumab
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From study week 12 to 24
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All Adverse events are reported in this record from First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit.
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events that occurred in Group 2 are reported in Group 2 irrespective of treatment (Aflibercept, followed by ranibizumab)
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Aflibercept 2 mg
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Reporting group description |
Aflibercept 2 mg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ranibizumab 0.5 mg
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Reporting group description |
Ranibizumab 0.5 mg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 3% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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27 Apr 2015 |
Exclusion criterion no. 4 was changed so that only patients with Type 1 or Type 2 diabetes mellitus with HbA1c > 10% (> 86 mmol/mol) at Screening were excluded from the study.
Rationale: a large proportion of wAMD patients who suffered from adult-onset diabetes had the possibility to be included in the study. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
