| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2 positive Metastatic Breast Cancer |
| cáncer de mama metastásico HER-2 positivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast Cancer |
| Cáncer de mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate changes in the expression of biomarkers associated with HER family, immunomodulation, apoptosis, and ABC transporters within each treatment arm between the pre-treatment biopsy and the disease progression biopsy. |
| Evaluar los cambios en los biomarcadores asociados a la familia HER, inmunomodulación, apoptosis y transportadores ABC, en cada brazo de tratamiento, observados entre la biopsia previa al tratamiento y la biopsia realizada tras la progresión. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To describe, ORR, CBR, and PFS on study treatment and OS in subjects treated with trastuzumab in combination with lapatinib or chemotherapy.
-To describe PFS on first next line (PFS-NL) and subsequent lines of anti-cancer therapies.
-To explore association between changes in biomarkers and PFS, PFS-NL and OS.
-To describe the safety and tolerability of trastuzumab in combination with lapatinib and of trastuzumab in combination with chemotherapy.
-To explore changes in molecular subtype determined by PAM50 assay at time of disease progression.
-To describe changes of Patient Reported Outcomes (PRO)(Health Related Quality of Life (HRQOL)) within the study population and to describe the differences of PRO/HRQOL between treatment groups. |
-Describir la TRG, TBC y SLP en el tratamiento del estudio así como la SG en pacientes tratadas con trastuzumab combinado con lapatinib o quimioterapia.
-Describir la SLP en el tratamiento de siguiente línea (SLP-SL) y en las líneas posteriores de tratamiento anticanceroso.
-Analizar la relación existente entre los cambios en los biomarcadores y la SLP, SLP-SL y SG.
-Describir la seguridad y tolerabilidad de trastuzumab combinado con lapatinib y de trastuzumab combinado con quimioterapia.
-Analizar los cambios en el subtipo molecular, determinado mediante PAM50, en el momento de progresión de la enfermedad.
-Describir los cambios referidos por las pacientes (RRP) y los cambios en la Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en la población de estudio y describir las diferencias de los RRP/CVRS entre los grupos de tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Pharmacogenetic. |
Estudio farmacogenético. Los detalles del estudio se indican en el
Protocolo. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent
2. Female Greater than 18 years
3. Histologically or cytologially confirmed invasive breast cancer with distant metastasis
4. Subjects must have at least one measurable lesion per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 [Eisenhauer, 2009]
Note: Biopsied lesions should not be used as target lesions.
5. Documentation of HER2 overexpression or gene amplification, in the invasive component of either the primary tumor or metastatic disease site as defined as:
- 3+ by IHC
and/or
- HER2/neu gene amplification by fluorescence, chromogenic, or silver in situ hybridization [FISH, CISH or SISH;>=6 HER2/neu gene copies per nucleus or a FISH, CISH, or SISH test ratio (HER2 gene copies to chromosome 17 signals) of >=2.0 OR HER2/chromosome 17 ratio <=2.0 with average HER2 copy number >=6 signals/cell nucleus];
6. Centrally determined HER2-positive, hormone receptor status, breast molecular subtype by PAM50 on the pre-treatment biopsy of metastatic lesion obtained during screening
Note: Biopsied lesions should not be used as target lesions.
7. Progression on at least 2 lines of anti-HER2-targeted therapies for MBC
8. Documented radiological disease progression during the most recent treatment regimen for metastatic disease
9. Most recent treatment regimen for metastatic disease must include trastuzumab and chemotherapy.
Note: Trastuzumab emtansine (T-DM1) is considered acceptable as prior trastuzumab/chemotherapy regimen
10. Agreement to provide 2 tumor biopsies
11. Prior treatment with pertuzumab, lapatinib, and/or trastuzumab emtansine is allowed; however, the last treatment for MBC must not include trastuzumab in combination with pertuzumab.
12. Subjects with radiographically stable CNS metastases, defined as radiographically stable on the previous 2 brain imaging scans, asymptomatic, and off systemic steroids and anticonvulsants for at least 1 month are eligible; treatment with prophylactic anticonvulsants is permitted unless listed under Prohibited Medications (Section 6)
13. Discontinuation of all prior chemotherapy, immunotherapy, or biological therapy at least 3 weeks prior to the first dose of investigational product is required.
Note: Discontinuation of trastuzumab is not necessary.
14. All treatment related toxicities, except alopecia, must have recovered to Grade 1 or better (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE); version 4.0) prior to administration of the first dose of study treatment.
15. Baseline LVEF ?50% as measured by ECHO or MUGA and above the testing institution's lower limit of normal
16. QTc <450 msec or QTc <480 msec for patients with bundle branch block. The QTc is the QT interval corrected for heart rate according to either Bazett?s formula (QTcB), Fridericia?s formula (QTcF), or another method, machine or manual overread.
For subject eligibility and withdrawal, QT correction formula QTcB will be used.
For purposes of this data analysis, Bazett's formula will be used as the primary method of calculating the corrected QT interval. The QTc should be based on either a single ECG or an average of 3 sequential ECGs obtained within 24 hours of each other. The QTc should be based on single or averaged QTc values of triplicate ECGs obtained over a brief recording period.
17. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to the first dose of study treatment and agree to use effective contraception, as defined in Section 7.4.7, during the study and for 30 days following the last dose of study treatment.
18. ECOG performance status of 0 or 1 (Section 12.3)
19. Completion of screening and baseline assessments
20. Able to swallow and retain orally administered medication and does not have any clinically significant gastrointestinal abnormalities that may alter absorption such as malabsorption syndrome or major resection of the stomach or bowels.
21. At least 4 weeks must have elapsed since the last surgery and 2 weeks must have elapsed since radiotherapy
22. Adequate baseline organ function as defined in Table 2 (Please see protocol P50)
French subjects: In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category. |
1. Consentimiento informado por escrito firmado
2. Mujeres de >=18 años
3. Cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente con metástasis distantes
4. Las pacientes deberán presentar al menos una lesión medible conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1 [Eisenhauer, 2009]
Nota: Las lesiones sometidas a biopsia no se utilizarán como lesiones diana.
5. Documentación de sobreexpresión de HER2 o amplificación génica, en el elemento invasivo tanto del tumor primario como de la localización metastásica, conforme a: IHQ 3+ y/o amplificación del gen HER2/neu, por hibridación con fluorescencia, cromogénica, o in situ con plata [FISH, CISH o SISH;>=6 copias por núcleo de gen HER2/neu o, o cociente de prueba FISH, CISH, SISH (copias del gen HER2 frente a señales del cromosoma 17) de >=2,0 o proporción HER2/cromosoma 17 <=2,0 con número medio de copias de HER2 >=6 señales/núcleos celulares];
6. Determinación central de HER2 positivo, estado de los receptores hormonales y subtipo molecular del cáncer de mama mediante PAM50, en la biopsia previa al tratamiento de la lesión metastásica obtenida durante la fase selección.
Nota: Las lesiones sometidas a biopsia no se utilizarán como lesiones diana.
7. Progresión al menos a 2 líneas de tratamiento dirigido contra HER2 del CMM.
8. Progresión de la enfermedad documentada radiológicamente durante el tratamiento más reciente para la enfermedad metastásica
9. El tratamiento más reciente para la enfermedad metastásica debe incluir trastuzumab y quimioterapia.
Nota: Se acepta trastuzumab emtansina (T-DM1) como tratamiento con trastuzumab/quimioterapia previo.
10. Estar de acuerdo en someterse a 2 biopsias tumorales
11. Se permite el tratamiento previo con pertuzumab, lapatinib, y/o trastuzumab emtansina; pero, el último tratamiento del CMM no debe incluir trastuzumab combinado con pertuzumab.
12. Pueden participar en el estudio las pacientes con metástasis en el SNC estables radiológicamente, definidas como tal en los 2 escáneres cerebrales previos, asintomáticas, y que no se hayan sometido a esteroides sistémicos y anticonvulsivos durante al menos 1 mes; se permite el tratamiento con anticonvulsivos profilácticos a menos que se encuentre entre las Medicaciones Prohibidas (Apartado 6)
13. Se requiere la interrupción de toda quimioterapia previa, inmunoterapia o tratamiento biológico al menos 3 semanas antes de la primera dosis del producto en investigación.
Nota: No es necesario interrumpir el tratamiento con trastuzumab.
14. Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento, excepto la alopecia, deberán haber remitido a Grado 1 o incluso mejor (Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos (CTCAE); versión 4.0) antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
15. FEVI basal >=50% según ECO o MUGA y por encima del límite inferior normal de la institución.
16. QTc < 450 msec o QTc < 480 msec en pacientes con bloqueo de rama. El QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardiaca conforme a la fórmula de Bazett (QTcB), o de Fridericia (QTcF), u otro método de supervisión, mecánico o manual.
Tanto para la selección como para la retirada de las pacientes se utilizará la fórmula de QT corregida QTcB.
A efectos del análisis de estos datos, se utilizará la fórmula de Bazett como el método primario para calcular el intervalo QT corregido. El QTc debe basarse tanto en un único ECG como en una media de 3 ECG consecutivos realizados en intervalos de 24 horas.
El QTc deberá basarse en valores QTc únicos o una media de tres ECG obtenidos durante un breve periodo de registro.
17. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deberán obtener una prueba serológica de embarazo negativa durante los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio y aceptar utilizar métodos anticonceptivos efectivos, conforme a lo establecido en el apartado 7.4.7, durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
18. Estado clínico según ECOG de 0 o 1 (Apartado 12.3)
19. Realización de las pruebas de selección y evaluaciones iniciales
20. Ser capaz de tragar y tomar por vía oral la medicación administrada así como no padecer anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción como síndrome de malabsorción o resección del estómago o intestinos.
21. Deberán haber transcurrido al menos 4 semanas desde la última cirugía y 2 semanas desde la radioterapia.
22. Función orgánica basal adecuada según se describe en la Tabla 2 (ver Sección 4.1.2 en el Protocolo).
Pacientes franceses: En Francia, las pacientes podrán participar en este estudio solo si están afiliados o son beneficiarios de un régimen de la seguridad social. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Lactating female
Note: Women with potential to have children must be willing to practice acceptable methods of birth control during the study
2. Bone-only disease and/or disease that cannot be biopsied.
3. Unstable CNS metastases or leptomeningeal carcinomatosis not considered radiographically stable (as defined above in inclusion criterion 12)
Note: Subjects with radiographically stable central nervous system (CNS) metastases are defined as radiographically stable on the previous 2 brain imaging studies, asymptomatic, and off systemic steroids and anticonvulsants for at least 1 month; treatment with prophylactic anticonvulsants is permitted unless listed under Prohibited Medications
4. Any serious and/or unstable pre-existing medical, psychiatric disorder, or other conditions including concurrent disease that could interfere with subject's safety, obtaining informed consent, or compliance with the study procedures.
5. Serious cardiac illness or medical condition including but not confined to:
-Uncontrolled arrhythmias (e.g. ventricular tachycardia, high-grade atrioventricular (AV)-block, supraventricular arrhythmias which are not adequately rate-controlled);
- Angina pectoris requiring antianginal medication;
- History of congestive heart failure or systolic dysfunction (LVEF <50%);
- Documented myocardial infarction <6 months from study entry;
- Evidence of transmural infarction on ECG;
- Poorly controlled hypertension (e.g. systolic >160mm Hg or diastolic >100mm Hg);
- Clinically significant valvular heart disease.
6. Current active hepatic or biliary disease (with exception of subjects with Gilbert's syndrome, asymptomatic gallstones, liver metastases, or stable chronic liver disease per investigator assessment)
7. Any clinically significant gastrointestinal abnormalities that may alter absorption such as malabsorption syndrome or major resection of the stomach or bowels as well as subjects with ulcerative colitis are also excluded
8. Any prohibited medication as described in Section 6.2
9. Prior treatment with trastuzumab in combination with lapatinib or prior treatment with an irreversible inhibitor of the intracellular domain of the HER2 receptor such as neratinib
10. Last treatment for metastatic disease including trastuzumab in combination with pertuzumab
11. Administration of an investigational drug within 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, preceding the first dose of study treatment
12. A known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to any of the study drugs or their excipients that, in the opinion of the investigator or GSK medical monitor, contraindicates participation
French subjects must not have participated in any study using an investigational drug during the previous 30 days |
1. Madres lactantes
Nota: Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio
2. Enfermedad solo ósea y/o enfermedad que no puede someterse a biopsia.
3. Metástasis inestables en el SNC o carcinomatosis leptomeníngea que no se considere estable radiológicamente (según se ha indicado en el criterio de inclusión 12, anteriormente)
Nota: Se define como "radiológicamente estables" a aquellas pacientes con metástasis estables radiológicamente en el sistema nervioso central (SNC) en los 2 escáneres cerebrales previos, asintomáticas, y que no se hayan sometido a esteroides sistémicos y anticonvulsivos durante al menos 1 mes; se permite el tratamiento con anticonvulsivos profilácticos a menos que se encuentre entre las Medicaciones Prohibidas
4. Trastorno psiquiátrico grave y/o inestable previo, u otra condición como patologías concurrentes que puedan interferir con la seguridad del paciente, con la obtención del consentimiento informado o con el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
5. Cardiopatía grave o enfermedad que incluya, en forma enunciativa y no limitativa:
- Arritmias no controladas (p.ej. taquicardia ventricular, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado, arritmias supraventriculares que no estén controladas adecuadamente);
- Angina de pecho que requiera fármacos antianginosos;
- Antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva o disfunción sistólica (FEVI < 50%);
- Infarto de miocardio documentado en los <6 meses del inicio del estudio;
- Evidencia de infarto transmural en ECG;
- Hipertensión mal controlada (p.ej. sistólica >160mm Hg o diastólica >100mm Hg);
-Cardiopatía valvular clínicamente significativa.
6. Trastorno hepático o biliar activo (a excepción de pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas, o hepatopatía crónica estable conforme a la valoración del investigador)
7. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción como síndrome de malabsorción o resección del estómago o intestinos, así como pacientes con colitis ulcerosa
8. Medicaciones prohibidas conforme se indica en el Apartado 6.2
9. Tratamiento previo con trastuzumab combinado con lapatinib o tratamiento previo con un inhibidor irreversible del dominio intracelular del receptor HER2 como neratinib
10. Último tratamiento de las metástasis con trastuzumab combinado con pertuzumab
11. Administración de un fármaco en investigación durante los 30 días o 5 semividas (el periodo que sea más extenso) anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
12. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos relacionados químicamente con alguno de los fármacos del estudio o con sus excipientes que, a opinión del investigador o del supervisor médico de GSK, contraindique la participación en el estudio
Las pacientes franceses no podrán haber participado en ningún estudio con fármaco en investigación durante los 30 días previos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Changes in gene and/or protein expression profile within each arm on a prespecified set of biomarkers associated with HER family, immunomodulation, apoptosis, and ABC transporters compared between the pre-treatment biopsy and disease progression biopsy. The HER2-enriched and Non-HER2-enriched cohorts will be analyzed separately. |
| Cambios en el perfil de expresión del gen y/o proteína en un grupo de biomarcadores previamente especificados de cada brazo de tratamiento, asociados a la familia HER, inmunomodulación, apoptosis y transportadores ABC, comparando la biopsia previa al tratamiento y la biopsia realizada tras la progresión. Las cohortes con HER2 enriquecido y HER2 no enriquecido se analizarán por separado. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of changes in biomarker expressions and evaluation of PFS and PFS-NL will be performed approximately 12 months after the last subject is randomized. |
| El análisis primario de los cambios en la expresión de biomarcadores y la evaluación de la SLP y SLP-SL se realizarán aproximadamente 12 meses después de la aleatorización de la última paciente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- OS defined as the interval of time between randomization and death due to any cause; investigator-assessed PFS defined as the interval of time between randomization and disease progression or death due to any cause; investigator-assessed ORR defined as percentage of subjects with a CR or PR; and CBR defined as percentage of subjects with a CR, PR, or SD for at least 6 months.
- PFS on all subsequent lines of anti-cancer therapies defined as the interval of time between start of next-line anticancer therapy and disease progression or discontinuation of that next-line therapy for any cause.
- Determine if a change at disease progression in biomarker correlates with PFS, PFS-NL or OS.
- Summary AE profile for both treatment arms.
- Molecular subtype at study entry (HER2-enriched) compared with molecular subtype at PD.
- Summarize the results of the Functional Assessment of Cancer Therapy - Breast (FACT-B) and Multidimensional Assessment of Fatigue (MAF) Scalefor each arm. |
- La SG definida como el intervalo de tiempo entre la aleatorización y la muerte debido a cualquier causa; SLP valorada por el investigador y definida como el intervalo de tiempo entre la aleatorización y la progresión de la enfermedad o muerte debido a cualquier causa; la TRG valorada por el investigador y definida como el porcentaje de pacientes con RC o RP; y la TBC definida como el porcentaje de pacientes con RC, RP o EE durante al menos 6 meses.
- La SLP en las posteriores líneas de tratamiento anticanceroso definida como el intervalo de tiempo entre el inicio de la siguiente línea de tratamiento anticanceroso y la progresión de la enfermedad o interrupción del tratamiento de dicha línea por cualquier causa.
- Determinar si, cuando la enfermedad avanza, el cambio en los biomarcadores está correlacionado con la SLP, SLP-SL o SG.
- Resumen del perfil de AA para ambos grupos de tratamiento.
- Subtipo molecular al inicio del estudio (HER2 enriquecido) comparado con el subtipo molecular en EP.
- Resumir los resultados de la valoración funcional del tratamiento anticanceroso para mama (FACT-B) y de la escala multidimensional de evaluación de la fatiga (MAF) de cada grupo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoints will also be reported to compliment the primary analysis. The second and final analysis for OS will be performed at the time when
- 75% of the subjects have died
- 100% of subjects have completed study treatment;
- all subjects who go onto first next line therapy have completed first next line therapy. |
Se notificarán las variables secundarias para complementar el análisis primario. El segundo análisis y el análisis final para la SG se llevarán a cabo en el momento en el que:
- el 75% de las pacientes haya muerto
- el 100% de las pacientes haya finalizado el tratamiento del estudio;
- todos las pacientes que se sometieron a un primer tratamiento de siguiente línea hayan finalizado dicha línea de tratamiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Hong Kong |
| Italy |
| Peru |
| Portugal |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
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