E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
severe hypereosinophilic syndrome |
síndrome hipereosinofílico grave |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hypereosinophilic syndrome (HES) |
Síndrome Hipereosinofílico (SHE) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10048643 |
E.1.2 | Term | Hypereosinophilic syndrome |
E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the efficacy of mepolizumab compared with placebo based on maintenance of control of HES symptoms during the treatment period. |
Demostrar la eficacia de mepolizumab en comparación con placebo basándose en el mantenimiento del control de los síntomas del SHE durante el periodo de tratamiento. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To demonstrate supportive evidence of the benefit of mepolizumab compared with placebo based on other measures of efficacy. |
Demostrar evidencia que apoye el efecto beneficioso de mepolizumab en comparación con placebo en otras mediciones de la eficacia. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Capable of giving signed informed consent/assent as described in Section 10.2 which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the consent form and in this protocol. 2. 12 years of age or older, at the time of signing the informed consent/assent 3. Subjects who have been diagnosed with HES for at least 6 months at randomization. HES diagnosis is based on signs or symptoms of organ system involvement and/or dysfunction that can be directly related to: -blood eosinophilia of >1,500 eosinophils/μL on at least two occasions, and/or -tissue eosinophilia documented prior to Visit 2 without a discernible secondary cause Tissue eosinophilia is defined as a history of one or more of the following: -The percentage of eosinophils exceeds 20% of all nucleated cells in bone marrow sections. -In the opinion of a pathologist, tissue infiltration by eosinophils is extensive when compared with the normal physiologic range, compared with other inflammatory cells, or both. -A specific stain directed against an established eosinophil granule protein reveals extensive extracellular deposition of eosinophilderived proteins indicative of local eosinophil activation 4. A history of two or more HES flares within the past 12 months prior to screening. Historical HES flares are defined as documented HES-related worsening of clinical symptoms or blood eosinophil counts requiring an escalation in therapy. At least one HES flare within the past 12 months must not be related to a decrease in HES therapy during the 4 weeks prior to the flare. 5. Subjects must have blood eosinophil count ≥1000 cells/μL present in the sample collected during screening (within 4 weeks prior to randomization). 6. Subjects must be on a stable dose of HES therapy for the 4 weeks prior to randomization. HES therapy includes but is not limited to oralcorticosteroid (OCS), immunosuppressive, and cytotoxic therapy. 7. Male or female A female subject is eligible to participate if she is not pregnant, not lactating, and at least one of the following conditions applies: a. Females of non-reproductive potential (FNRP) defined as: - Post-menopausal women (including all women over 60 years of age, see below), OR Pre-menopausal females with one of the following procedures documented and no plans to utilize reproductive techniques (e.g., in vitro fertilization or donor embryo transfer: - Bilateral tubal ligation or salpingectomy - Hysteroscopic tubal occlusion procedure with follow-up confirmation of bilateral tubal occlusion - Hysterectomy - Bilateral Oophorectomy (surgical menopause) - Post-Menopause - Females 60 years of age or older - Menopause is the phase associated with complete cessation of menstrual cycles and implies the loss of reproductive potential by ovarian failure. This typically occurs around 50 years of age, although it may occur earlier or later. A practical definition accepts menopause after 1 year without menses with an appropriate clinical profile, e.g., age appropriate, >45 years, in the absence of hormone replacement therapy (HRT) or medical suppression of the menstrual cycle (e.g., leuprolide treatment). - In questionable cases for women < 60 years of age, a blood sample with simultaneous follicle stimulating hormone and estradiol falling into the central laboratory’s postmenopausal reference range is confirmatory (these levels need to be adjusted for specific laboratories/assays) - Females under 60 years of age, who are on HRT and wish to continue, and whose menopausal status is in doubt, are required to use a highly effective method to avoid pregnancy, as outlined in the protocol. Otherwise, they must discontinue HRT to allow confirmation of postmenopausal status prior to study enrolment. For most forms of HRT, at least 2 to 4 weeks will elapse between the cessation of therapy and the blood draw; this interval depends on the type and dosage of HRT. Following confirmation of their post-menopausal status, they can resume use of HRT during the study without use of a highly effective method to avoid pregnancy. If laboratory values for FSH and estradiol are drawn and the results do not confirm menopause on a potential subject that otherwise met the specifications for being post-menopausal defined above without question, the subject may still enrol in the study as a FNRP if approved by the GSK Medical Monitor and the safety physician. b. Reproductive potential and agrees to follow one of the options listed in the Modified List of Highly Effective Methods for Avoiding Pregnancy in Females of Reproductive Potential (FRP) (see Section 12.5) from 30 days prior to the first dose of study medication and until 4 months after the last dose of study treatment. The investigator is responsible for ensuring that subjects understand how to properly use these methods of contraception. |
1. Capacidad de otorgar el consentimiento/asentimiento informado firmado, tal como se describe en la sección 10.2, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones mencionados en el documento de consentimiento y en este protocolo. 2. 12 o más años de edad en el momento de firmar el consentimiento/asentimiento informado. 3. Sujetos diagnosticados de SHE desde al menos 6 meses antes en el momento de la aleatorización. El diagnóstico de SHE se basará en los signos o síntomas de afectación o disfunción de sistemas orgánicos que puedan tener que ver directamente con: - eosinofilia en sangre >1500 eosinófilos/µl al menos en dos ocasiones o - eosinofilia tisular documentada antes de la visita 2 sin una causa secundaria discernible. La eosinofilia tisular se define como el antecedente de uno o más de los siguientes: -El porcentaje de eosinófilos supera el 20% de todas las células nucleadas en cortes de la médula ósea. -En opinión de un anatomopatólogo, la infiltración tisular por eosinófilos es amplia (masiva) en comparación con la situación fisiológica normal, otras células inflamatorias o ambos. -Una tinción específica dirigida contra una proteína establecida de los gránulos de los eosinófilos revela un amplio depósito extracelular de proteínas derivadas de los eosinófilos, indicativo de activación local de los eosinófilos. 4. Antecedente de dos o más brotes de SHE en los 12 meses previos a la selección. Los brotes históricos de SHE se definen como un empeoramiento documentado de los síntomas clínicos del SHE o del recuento de eosinófilos en sangre que requieran un incremento del tratamiento. Al menos un brote de SHE en los últimos 12 meses no debe guardar relación con una disminución del tratamiento del SHE en las 4 sems. previas al brote. 5. Los sujetos deben presentar un recuento de eosinófilos ≥1000 células/µl en la muestra obtenida durante la selección (en las 4 sems. previas a la aleatorización). 6. Los sujetos deben haber recibido una dosis estable del tto. para el SHE en las 4 sems. previas a la aleatorización. El tto. para el SHE consiste, entre otros medicamentos, en corticosteroides orales, inmunodepresores y citotóxicos. 7. Varón o mujer Podrán participar mujeres que no estén embarazadas ni en período de lactancia y que cumplan al menos una de las condiciones siguientes: a. Mujeres sin capacidad de procrear, definidas como: -Mujeres posmenopáusicas, O Mujeres premenopáusicas con uno de los procedimientos siguientes documentados y sin planes para utilizar técnicas de reproducción: - Ligadura de trompas bilateral o salpingectomía - Procedimiento documentado de oclusión histeroscópica de las trompas con confirmación de seguimiento de oclusión de trompas bilateral - Histerectomía - Ovariectomía bilateral - Posmenopausia - Mujeres de 60 o más años de edad - La menopausia es la fase asociada al cese total de los ciclos menstruales e implica la pérdida de la capacidad reproductiva por insuficiencia ovárica. Suele producirse alrededor de los 50 años, aunque puede ocurrir antes o más tarde. Una definición práctica acepta la menopausia después de 1 año sin menstruación con un perfil clínico adecuado, por ejemplo, edad apropiada >45 años, sin THS o supresión médica del ciclo menstrual. -En los casos dudosos en mujeres <60 años, confirma la menopausia una muestra de sangre con folitropina y estradiol simultáneamente dentro del intervalo de referencia posmenopáusico del laboratorio central. -Las mujeres <60 años que reciban THS y deseen continuar con este tratamiento, y cuyo estado menopáusico sea dudoso, deben utilizar un método anticonceptivo muy eficaz para evitar el embarazo, como se indica en el protocolo. De lo contrario, deberán interrumpir el THS para poder confirmar la situación posmenopáusica antes de su inclusión en el estudio. Con la mayoría de los THS, transcurrirán al menos 2-4 sems. entre el cese del tratamiento y la extracción de sangre; este intervalo dependerá del tipo y la dosis de THS. Tras la confirmación del estado posmenopáusico, pueden reanudar el THS durante el estudio sin emplear un método muy eficaz para evitar el embarazo. Si se obtienen los valores de laboratorio de la FSH y el estradiol y los resultados no confirman la menopausia en una mujer que, de lo contrario, cumpliría con certeza las especificaciones para ser posmenopáusica que se han definido antes, la paciente podrá seguir participando en el estudio como MSCP si lo aprueban el monitor médico de GSK y el médico de seguridad. a.Capacidad de procrear y compromiso de utilizar una de las opciones mencionadas en la lista modificada de métodos muy eficaces para evitar el embarazo en mujeres con capacidad de procrear desde 30 días antes hasta la primera dosis de la medicación del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del tto. del estudio. El investigador será responsable de garantizar que las pacientes conozcan el modo correcto de empleo de estos métodos anticonceptivos. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Life-threatening HES or life-threatening HES co-morbidities: Imminently lifethreatening HES disease severity such that the likelihood of death is high unless the course of the disease is interrupted within 12 weeks prior to randomization. 2. Other concurrent medical conditions that may affect the subject’s safety: Subjects who have known, pre-existing, clinically significant endocrine, autoimmune, metabolic, neurological, renal, gastrointestinal, hepatic, hematological, respiratory or any other system abnormalities that are not associated with HES and are uncontrolled with standard treatment. 3. Eosinophilia of unknown clinical significance 4. 12-lead ECG finding: QTc > 450 msec or QTc > 480 msec in subjects with bundle branch block An abnormal ECG finding from the 12-lead ECG conducted at Visit 1 if considered to be clinically significant and would impact the subject’s participation during the study based on the evaluation of the Investigator. NOTE: 12-lead ECG results at screening with the over-read by the centralized independent cardiologist must be received prior to assessing eligibility at Visit 2 by the Investigator. 5. Subjects with documented history of any clinically significant cardiac damage prior to screening that, in the opinion of the investigator, would impact the subject’s participation during the study. 6. Liver abnormality/disease: -ALT >2.5xULN or ALT>5xULN if documented HES with liver manifestations -Bilirubin >1.5xULN (isolated bilirubin >1.5xULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%) -Current active liver or biliary disease (with the exception of Gilbert’s syndrome or asymptomatic gallstones or otherwise stable chronic liver disease per investigator assessment). NOTE: Stable chronic liver disease should generally be defined by the absence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, oesophageal or gastric varices, or persistent jaundice, or cirrhosis. NOTE: Chronic stable hepatitis B and C are acceptable if subject otherwise meets entry criteria. 7. Clinical diagnosis of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) 8. Malignancy: -Subjects with a history of or current lymphoma -Subjects with current malignancy or previous history of cancer in remission for less than 12 months prior to randomization. Subjects that had localized carcinoma (i.e., basal or squamous cell) of the skin which was resected for cure will not be excluded 9. FIP1L1-PDGFR alpha Status: Subjects who test positive for the FIP1L1-PDGFR alpha fusion tyrosine kinase gene translocation Blood sampling is required for all subjects at screening for this test unless the documented result is available 10. Infection: -Subjects with chronic or ongoing active infections requiring systemic treatment, as well as subjects who have experienced clinically significant infections due to viruses, bacteria, and fungi within 4 weeks prior to randomization -Subjects with a pre-existing helminthes infestation within 6 months prior to randomization. 11. Subjects with a known immunodeficiency, other than that explained by the use of OCS or other therapy taken for HES 12. Other laboratory abnormalities: Evidence of clinically significant abnormality in the hematological, biochemical or urinalysis screen from the sample collected at screening, that could put the subject’s safety at risk by participating in the study, as judged by the investigator. 13. Subjects who have previously received mepolizumab in the 4 months prior to randomization. 14. Subjects receiving any of the following: -Intravenous or subcutaneous corticosteroids in the 4-week period prior to randomization -Any other monoclonal antibodies within 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, of randomization. 15. Other investigational product/clinical study: -Subjects who have received treatment with an investigational agent within the past 30 days or 5 drug half-lives whichever is longer, prior to randomization. The term “investigational” applies to any drug not approved for sale in the country in which it is being used or investigational formulations of marketed products -Subjects who are currently participating in any other interventional clinical study. 16. Subjects who are not responsive to OCS based on clinical response or blood eosinophil counts. 17. Subjects with any history of hypersensitivity to any monoclonal antibody (including mepolizumab) or any steroid or steroid-containing product. 18. Subjects with a known or suspected history of alcohol or substance abuse at screening which in the opinion of the investigator could interfere with the subject’s proper completion of the protocol requirement. |
1. SHE potencialmente mortal o enfermedades concomitantes del SHE potencialmente mortales: SHE potencialmente mortal de manera inminente, de forma que las probabilidades de morir sean muchas a menos que se interrumpa la evolución de la enfermedad en las 12 sems. previas a la aleatorización. 2. Otras afecciones concurrentes que puedan afectar a la seguridad del sujeto: Sujetos que padezcan anomalías preexistentes clínicamente significativas endocrinas, autoinmunes, metabólicas, neurológicas, renales, digestivas, hepáticas, hematológicas, respiratorias o de otra naturaleza no asociadas al SHE y que no se controlen con el tto. habitual. 3. Eosinofilia de importancia clínica desconocida 4. Resultados del ECG de 12 derivaciones: QTc>450 ms, o QTc>480 ms en sujetos con bloqueo de rama. Hallazgo anormal en el ECG de 12 derivaciones realizado en la Visita 1 si se considera que es clínicamente significativo y podría afectar a la participación del sujeto durante el estudio según la evaluación del investigador. NOTA: Se deben recibir los resultados del ECG de 12 derivaciones de la selección interpretados por el cardiólogo independiente centralizado antes de que el investigador determine la elegibilidad en la Visita 2. 5. Sujetos con antecedente documentado de cualquier daño cardiaco clínicamente significativo antes de la selección que, en opinión del investigador, pueda afectar a la participación del sujeto durante el estudio. 6. Alteración/enfermedad hepática: -ALT>2,5xLSN o ALT>5xLSN en caso de SHE documentado con manifestaciones hepáticas -Bilirrubina >1,5xLSN (un valor aislado de bilirrubina >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa es <35%) -Enfermedad hepática o biliar activa actual (excepto el síndrome de Gilbert o la litiasis biliar asintomática o una hepatopatía crónica por lo demás estable según la evaluación del investigador). NOTA: Por lo general, la hepatopatía crónica estable deberá definirse por la ausencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas, o ictericia persistente o cirrosis. NOTA: Las hepatitis B y C crónicas estables se aceptan si el sujeto cumple los criterios de inclusión. 7.Diagnóstico clínico de granulomatosis eosinófila con polivasculitis (GEPV) 8.Neoplasia maligna: -Sujetos con antecedente o presencia de linfoma -Sujetos con neoplasia maligna en la actualidad o antecedente de cáncer en remisión durante menos de 12 meses antes de la aleatorización. No se excluirá a los sujetos con carcinoma localizado de la piel que se haya resecado para curarlo. 9.Estado de FIP1L1-PDGFRα: Sujetos con positividad de la translocación del gen de fusión FIP1L1-PDGFRα con actividad tirosina cinasa. Se obtendrá una muestra de sangre de todos los sujetos en la selección para hacer esta prueba, a menos que se disponga de un resultado documentado. 10.Infección: -Sujetos con infecciones activas crónicas o en curso que precisen tto. sistémico y sujetos que experimenten infecciones clínicamente significativas por virus, bacterias y hongos en las 4 sems. previas a la aleatorización. -Sujetos con infestación preexistente por helmintos en los 6 meses previos a la aleatorización. 11.Sujetos con inmunodeficiencia conocida que no se atribuya al uso de CO o de otro tto. utilizado para el SHE. 12.Otras anomalías analíticas: Indicios de anomalías clínicamente significativas en los análisis de hematología, bioquímica u orina de la muestra obtenida en la selección que puedan suponer un riesgo para el sujeto si participa en el estudio, en opinión del investigador 13.Sujetos que hayan recibido mepolizumab en los 4 meses previos a la aleatorización. 14.Sujetos que reciban cualquiera de los siguientes medicamentos: -Corticosteroides por vía intravenosa o subcutánea en las 4 sems. previas a la aleatorización -Cualquier otro anticuerpo monoclonal en los 30 días previos o 5 semividas, lo que sea más largo, con respecto a la aleatorización. 15.Otro producto en investigación/estudio clínico: -Sujetos que hayan recibido tto. con un fármaco en investigación en los 30 días previos o 5 semividas, lo que sea más largo, con respecto a la aleatorización. El término “en investigación” se aplica a todo medicamento no aprobado para la venta en el país en el que se utiliza o formulaciones experimentales de productos comercializados -Sujetos que estén participando actualmente en otro estudio clínico de intervención. 16. Sujetos que no respondan a los CO a tenor de la respuesta clínica o el recuento de eosinófilos en sangre 17. Sujetos con cualquier antecedente de hipersensibilidad a cualquier anticuerpo monoclonal (incluido mepolizumab) o cualquier esteroide o producto que contenga esteroides. 18. Sujetos con certeza o sospecha de alcoholismo o toxicomanía en la selección, que en opinión del investigador puede interferir en el cumplimiento correcto de los requisitos del protocolo por los sujetos. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of subjects who experience an HES flare during the 32-week study treatment period |
Porcentaje de sujetos que experimenten un brote de SHE durante el período de tratamiento del estudio de 32 semanas. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During 32 weeks starting randomization |
Durante 32 semanas a partir de la aleatorización |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
(1) Time to first HES flare; (2) Proportion of subjects who experience an HES flare during Week 20 through Week 32; (3) Rate of HES flares; (4) Change from baseline in fatigue severity based on Brief Fatigue Inventory (BFI) item 3 (worst level of fatigue during past 24 hours) at Week 32 |
(1) Tiempo transcurrido hasta el primer brote de SHE (2) Porcentaje de sujetos que experimenten un brote de SHE desde la semana 20 hasta la semana 32 (3) Tasa de brotes de SHE (4) Variación entre el momento basal y la semana 32 de la intensidad del cansancio, basada en el ítem 3 del Cuestionario breve del cansancio (BFI) (peor cansancio en las últimas 24 horas) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
(1) & (3) During 32 weeks starting randomization; (2) During 20-32 weeks after randomization; (4) At 32 weeks after |
(1) & (3) Durante 32 semanas a partir de la aleatorización; (2) Durante 20-32 semanas a partir de la aleatorización; (4) A las 32 semanas después de la aleatorización |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
France |
Germany |
Italy |
Mexico |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |