| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| severe hypereosinophilic syndrome |
| sindrome ipereosinofila grave |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hypereosinophilic syndrome (HES) |
| sindrome ipereosinofila |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10048643 |
| E.1.2 | Term | Hypereosinophilic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the efficacy of mepolizumab compared with placebo based on maintenance of control of HES symptoms during the treatment period. |
| Dimostrare l¿efficacia di mepolizumab rispetto al placebo sulla base del mantenimento del controllo dei sintomi della HES durante il periodo di trattamento. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To demonstrate supportive evidence of the benefit of mepolizumab compared with placebo based on other measures of efficacy. |
| Dimostrare evidenze a sostegno del beneficio di mepolizumab rispetto al placebo sulla base di altre misure di efficacia. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Capable of giving signed informed consent/assent as described in Section 10.2 which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the consent form and in this protocol.
2. 12 years of age or older, at the time of signing the informed consent/assent
3. Subjects who have been diagnosed with HES for at least 6 months at randomization. HES diagnosis is based on signs or symptoms of organ system involvement and/or dysfunction that can be directly related to:
-blood eosinophilia of >1,500 eosinophils/µL on at least two occasions, and/or
-tissue eosinophilia
documented prior to Visit 2 without a discernible secondary cause
Tissue eosinophilia is defined as a history of one or more of the following:
-The percentage of eosinophils exceeds 20% of all nucleated cells in bone marrow sections.
-In the opinion of a pathologist, tissue infiltration by eosinophils is extensive when compared with the normal physiologic range, compared with other inflammatory cells, or both.
-A specific stain directed against an established eosinophil granule protein reveals extensive extracellular deposition of eosinophilderived proteins indicative of local eosinophil activation
4. A history of two or more HES flares within the past 12 months prior to screening. Historical HES flares are defined as documented HES-related worsening of clinical symptoms or blood eosinophil counts requiring an escalation in therapy. At least one HES flare within the past 12 months must not be related to a decrease in HES therapy during the 4 weeks prior to the flare.
5. Subjects must have blood eosinophil count =1000 cells/µL present in the sample collected during screening (within 4 weeks prior to randomization).
6. Subjects must be on a stable dose of HES therapy for the 4 weeks prior to
randomization. HES therapy includes but is not limited to oralcorticosteroid (OCS), immunosuppressive, and cytotoxic therapy.
7. Male or female
A female is eligible to participate if she is not pregnant, not lactating, and at least one of the following conditions applies: non-reproductive potential; reproductive potential and agrees to follow one of the options listed in the Modified List of Highly Effective Methods for Avoiding Pregnancy in Females of Reproductive Potential. |
1. Soggetti in grado di fornire e firmare il consenso/assenso.
2. Età di almeno 12 anni al momento della firma del consenso/assenso.
3. Diagnosi di HES da almeno 6 mesi prima della randomizzazione (Visita 2). La diagnosi di HES si basa su segni o sintomi di coinvolgimento e/o disfunzione di sistemi di organi che possono essere direttamente correlati a:
• eosinofilia ematica di >1.500 eosinofili/µL in almeno due occasioni e/o
• eosinofilia tissutale documentata prima della Visita 2 senza una causa secondaria identificabile (ad es. ipersensibilità al farmaco, infezione parassitaria elmintica, infezione da HIV, neoplasia non ematologica).
L’eosinofilia tissutale è definita come la presenza di uno o più dei seguenti elementi in anamnesi:
• La percentuale di eosinofili supera il 20% di tutte le cellule nucleate nelle sezioni di midollo osseo;
• Secondo il parere di un patologo, l’infiltrazione tissutale da parte degli eosinofili è estesa (massiva) se confrontata con l’estensione fisiologica normale e/o rispetto ad altre cellule infiammatorie;
• Una specifica colorazione diretta contro una determinata proteina granulare eosinofila (ad es. proteina basica principale) rivela un’ampia deposizione extracellulare di proteine derivate da eosinofili indicativa di attivazione locale degli eosinofili.
4. Anamnesi di due o più riacutizzazioni di HES nei 12 mesi precedenti lo screening (Visita 1). Le riacutizzazioni per i criteri di ingresso nello studio sono definite come un peggioramento documentato dei sintomi clinici correlato alla HES o una conta degli eosinofili che richiede un incremento progressivo del trattamento. Almeno una riacutizzazione negli ultimi 12 mesi non deve essere correlata a una riduzione della terapia nelle 4 settimane precedenti la riacutizzazione stessa.
5. Conta degli eosinofili =1.000 cellule/µL presenti nel campione prelevato durante lo screening (nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione).
6. Assunzione di una dose stabile di terapia per la HES nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione (Visita 2). La terapia comprende, tra le altre, l’assunzione di OCS, immunosoppressori e citotossici.
7. Maschi e femmine. Le pazienti di sesso femminile sono idonee allo studio se non sono in gravidanza, non sono in allattamento e soddisfano almeno una delle condizioni seguenti: non potenzialmete fertili; potenzialmente fertili che accettano di seguire una delle opzioni previste nell’ Elenco Modificato dei Metodi Altamente Efficaci per Evitare la Gravidanza nelle Donne Potenzialmente Fertili.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Life-threatening HES or life-threatening HES co-morbidities: Imminently lifethreatening
HES disease severity such that the likelihood of death is high unless the course of the disease is interrupted within 12 weeks prior to randomization.
2. Other concurrent medical conditions that may affect the subject’s safety:
Subjects who have known, pre-existing, clinically significant endocrine, autoimmune, metabolic, neurological, renal, gastrointestinal, hepatic, hematological, respiratory or any other system abnormalities that are not associated with HES and are uncontrolled with standard treatment.
3. Eosinophilia of unknown clinical significance
4. 12-lead ECG finding:
QTc > 450 msec or QTc > 480 msec in subjects with bundle branch block
An abnormal ECG finding from the 12-lead ECG conducted at Visit 1 if considered to be clinically significant and would impact the subject’s participation during the study based on the evaluation of the Investigator.
NOTE: 12-lead ECG results at screening with the over-read by the centralized independent cardiologist must be received prior to assessing eligibility at Visit 2 by the Investigator.
5. Subjects with documented history of any clinically significant cardiac damage prior to screening that, in the opinion of the investigator, would impact the subject’s participation during the study.
6. Liver abnormality/disease:
-ALT >2.5xULN or ALT>5xULN if documented HES with liver manifestations
-Bilirubin >1.5xULN (isolated bilirubin >1.5xULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%)
-Current active liver or biliary disease (with the exception of Gilbert’s syndrome or asymptomatic gallstones or otherwise stable chronic liver disease per investigator assessment).
NOTE: Stable chronic liver disease should generally be defined by the absence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, oesophageal or gastric varices, or persistent jaundice, or cirrhosis.
NOTE: Chronic stable hepatitis B and C are acceptable if subject otherwise meets entry criteria.
7. Clinical diagnosis of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA)
8. Malignancy:
-Subjects with a history of or current lymphoma
-Subjects with current malignancy or previous history of cancer in remission for less than 12 months prior to randomization. Subjects that had localized carcinoma (i.e., basal or squamous cell) of the skin which was resected for cure will not be excluded
9. FIP1L1-PDGFR alpha Status: Subjects who test positive for the FIP1L1-PDGFR alpha fusion tyrosine kinase gene translocation
Blood sampling is required for all subjects at screening for this test unless the documented result is available
10. Infection:
-Subjects with chronic or ongoing active infections requiring systemic treatment, as well as subjects who have experienced clinically significant infections due to viruses, bacteria, and fungi within 4 weeks prior to randomization
-Subjects with a pre-existing helminthes infestation within 6 months prior to randomization.
11. Subjects with a known immunodeficiency, other than that explained by the use of OCS or other therapy taken for HES
12. Other laboratory abnormalities: Evidence of clinically significant abnormality in the
hematological, biochemical or urinalysis screen from the sample collected at screening, that could put the subject’s safety at risk by participating in the study, as judged by the investigator
13. Subjects who have previously received mepolizumab in the 4 months prior to randomization
14. Subjects receiving any of the following:
-Intravenous or subcutaneous corticosteroids in the 4-week period prior to randomization
-Any other monoclonal antibodies within 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, of randomization
15. Other investigational product/clinical study:
-Subjects who have received treatment with an investigational agent within the past 30 days or 5 drug half-lives whichever is longer, prior to randomization. The term “investigational” applies to any drug not approved for sale in the country in which it is being used or investigational formulations of marketed products
-Subjects who are currently participating in any other interventional clinical study
16. Subjects who are not responsive to OCS based on clinical response or blood eosinophil counts
17. Subjects with any history of hypersensitivity to any monoclonal antibody (including mepolizumab) or any steroid or steroid-containing product.
|
1. HES o comorbilità associate alla HES potenzialmente fatali. Probabilità di decesso elevata, a meno che il decorso della malattia non venga interrotto nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione (Visita 2).
2. Altre condizioni mediche concomitanti che potrebbero incidere sulla sicurezza del soggetto.
Soggetti con pregresse anomalie note e clinicamente significative, di natura endocrina, autoimmune, metabolica, neurologica, renale, gastrointestinale, epatica, ematologica, respiratoria o a carico di qualunque altro apparato non associate alla HES e non controllate con il trattamento standard.
3. Eosinofilia di significatività clinica non nota.
4. Risultato dell’ECG a 12 derivazioni:
• QTc >450 msec o QTc >480 msec in soggetti con blocco di branca;
• Un risultato anomalo dell’ ECG a 12 derivazioni alla Visita 1, se considerato clinicamente significativo e se lo sperimentatore ritiene che possa ostacolare la partecipazione del soggetto allo studio.
NOTA: i risultati dell’ECG a 12 derivazioni allo screening (Visita 1), con lettura centralizzata di un cardiologo indipendente, devono pervenire prima della valutazione dell’eleggibilità da parte dello sperimentatore prevista alla Visita 2.
5. Anamnesi documentata di un qualunque danno cardiaco clinicamente significativo prima dello screening (Visita 1) che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe ostacolare la partecipazione del soggetto allo studio.
6. Anomalia/malattia epatica:
• ALT >2,5 x ULN o ALT >5 x ULN, in caso di HES documentata con manifestazioni epatiche;
• Bilirubina >1,5 x ULN (un valore di bilirubina isolata >1,5 x ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta risulta <35%);
• Malattie del fegato e delle vie biliari in corso (a eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici o altra epatopatia cronica stabile in base alla valutazione dello sperimentatore).
NOTA: l’epatopatia cronica stabile deve generalmente essere definita da assenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche, ittero persistente o cirrosi.
NOTA: l’epatite B e C cronica e stabile (ad es. presenza dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) o risultato positivo al test per la ricerca degli anticorpi diretti contro il virus dell’epatite C al momento dello screening o entro i 3 mesi precedenti la prima dose del farmaco sperimentale) è accettabile se il soggetto soddisfa tutti gli altri criteri di inclusione.
7. Diagnosi clinica di granulomatosi eosinofila con poliangite (EGPA).
8. Neoplasia maligna:
• Anamnesi positiva per linfoma o malattia in corso;
• Neoplasia maligna o pregressa anamnesi di cancro in fase di remissione da meno di 12 mesi rispetto alla randomizzazione (Visita 2). Non saranno esclusi i soggetti con precedente carcinoma localizzato (ossia baso- o squamocellulare) della cute sottoposti a resezione terapeutica.
9. Stato di FIP1L1-PDGFR¿: soggetti che risultano positivi alla traslocazione del gene tirosin-chinasico di fusione FIP1L1-PDGFR¿. Per questo test è necessario prelevare un campione di sangue da tutti i soggetti al momento dello screening (Visita 1), a meno che non sia disponibile il risultato documentato.
10. Infezione:
• Infezioni attive in corso o croniche che richiedono un trattamento sistemico, così come soggetti che hanno avuto infezioni clinicamente significative dovute a virus, batteri e funghi nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione (Visita 2);
• Infestazione elmintica preesistente nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
11. Immunodeficienza nota (ad es. HIV), diversa da quella spiegata dall’uso di OCS o dall’assunzione di un’altra terapia per HES.
12. Altre anomalie agli esami di laboratorio: evidenza di anomalia clinicamente significativa ematologica, biochimica o delle urine rilevata dal campione prelevato al momento dello screening (Visita 1), per cui, secondo il parere dello sperimentatore, la partecipazione allo studio potrebbe mettere a rischio la sicurezza del soggetto.
13. Assunzione di mepolizumab nei 4 mesi precedenti la randomizzazione (Visita 2).
14. Assunzione di uno dei seguenti farmaci:
• Corticosteroidi per via endovenosa o sottocutanea nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione (Visita 2).
• Qualunque altro anticorpo monoclonale nei 30 giorni o nelle 5 emivite (in base al periodo più lungo) precedenti la randomizzazione.
15. Altro prodotto sperimentale/studio clinico.
• Assunzione di un farmaco sperimentale (biologico o non biologico) nei 30 giorni o nelle 5 emivite del farmaco (in base al periodo più lungo) precedenti la randomizzazione.
• Partecipazione ad uno studio clinico interventistico.
16. Soggetti che non rispondono al trattamento con OCS sulla base della risposta clinica o della conta degli eosinofili.
17. Anamnesi di ipersensibilità a un qualunque anticorpo monoclonale (compreso mepolizumab) o a qualunque prodotto steroideo o contenente steroidi. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of subjects who experience an
HES flare during the 32-week study treatment period. |
Percentuale di soggetti che manifestano una riacutizzazione di HES nelle 32 settimane di
trattamento previste dallo studio. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During 32 weeks starting randomization |
| 32 settimane dalla randomizzazione |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
(1) Time to first HES flare;
(2) Proportion of subjects who experience an HES flare during Week 20 through Week 32;
(3) Rate of HES flares;
(4) Change from baseline in fatigue severity based on Brief Fatigue Inventory (BFI) item 3 (worst level of fatigue during past 24 hours) at Week 32 |
(1) Tempo alla prima riacutizzazione di HES;
(2) Percentuale di soggetti che manifestano una riacutizzazione di HES dalla settimana 20 alla settimana 32;
(3) Tasso di riacutizzazioni di HES;
(4) Variazione rispetto al basale della gravit¿ dell¿affaticamento sulla base del punto 3 del Brief Fatigue Inventory (BFI) (peggior livello di affaticamento nelle ultime 24 ore) alla settimana 32.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
(1) & (3) During 32 weeks starting randomization;
(2) During 20-32 weeks after randomization;
(4) At 32 weeks after randomization |
(1) e (3) nelle 32 settimane di trattamento
(2) dalla settimana 20 alla settimana 32 di trattamento
(4) alla settimana 32 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Mexico |
| Russian Federation |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
