| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Genotype 1 Hepatitis C Virus Infection |
| Infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 1 |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hepatitis C Virus Infection |
| Infección por el virus de la hepatitis C |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019751 |
| E.1.2 | Term | Hepatitis C virus |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004848 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives of this study are:
- To determine the efficacy of sofosbuvir/ledipasvir fixed-dose combination (SOF/LDV FDC) ± ribavirin (RBV) as measured by the proportion of subjects with sustained viral response at 12 weeks after discontinuation of therapy (SVR12).
- To evaluate the safety and tolerability of SOF/LDV FDC ± RBV as assessed by review of the accumulated safety data. |
Los objetivos principales de este estudio son los siguientes:
- Determinar la eficacia de CDF SOF/LDV con o sin RBV, conforme a la proporción de pacientes con una respuesta virológica sostenida en la semana 12 tras la interrupción del tratamiento (RVS12).
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de CDF SOF/LDV con o sin RBV, determinadas mediante la revisión de los datos de seguridad acumulados. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are:
- To determine the proportion of subjects who attain SVR at 4 and 24 weeks after discontinuation of therapy (SVR4 and SVR24)
- To evaluate the kinetics of plasma HCV RNA during and after treatment discontinuation
- To evaluate the emergence of viral resistance to SOF and LDV during and after treatment discontinuation |
Los objetivos secundarios de este estudio son los siguientes:
- Determinar la proporción de pacientes que alcanzan una RVS a las 4 y 24 semanas tras la interrupción del tratamiento (RVS4 y RVS24).
- Evaluar la cinética del ARN del VHC en plasma durante el tratamiento y tras la interrupción de este.
- Evaluar la aparición de resistencia vírica a SOF y LDV durante el tratamiento y tras la interrupción de este. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Registry Studies
Sequence Registry Study
Subjects who do not achieve SVR24 will be eligible for enrollment in the Sequence Registry Study. The purpose of the Sequence Registry Study will be to monitor the persistence of resistant mutations for up to 3 years. The Sequence Registry Study is described in a separate protocol (GS-US-248-0123).
SVR Registry Study
Subjects who achieve SVR24 will be eligible for enrollment in the SVR Registry Study. The purpose of the SVR Registry Study will be to evaluate durability of SVR for up to 3 years post-treatment. The SVR Registry Study is described in a separate protocol (GS-US-248- 0122).
Cirrhosis SVR Registry Study
Cirrhotic subjects who achieve SVR24 will be eligible for enrollment in the Cirrhosis SVR Registry Study. The purpose of the Cirrhosis SVR Registry Study will be to evaluate durability of SVR and the progression or regression of liver disease for up to 5 years Post-Treatment. The Cirrhosis SVR Registry Study is described in a separate protocol (GS-US-337-1431). |
Estudios de registro
Estudio de registro de secuencia
Los pacientes que no alcancen la RVS24 serán aptos para participar en el estudio de registro de secuencia. El objetivo del estudio de registro de secuencia será monitorizar la persistencia de mutaciones que confieren resistencia durante un máximo de 3 años. Este estudio se describe en un protocolo aparte (GS-US-248 0123).
Estudio de registro de RVS
Todos los pacientes que alcancen la RVS24 serán aptos para participar en el estudio de registro de RVS. El objetivo del estudio de registro de RVS será evaluar la durabilidad de la RVS durante un máximo de 3 años postratamiento. Este estudio se describe en un protocolo aparte (GS-US-248-0122).
Estudio de registro de RVS y cirrosis
Los pacientes con cirrosis que alcancen una RVS24 serán aptos para participar en el estudio de registro de RVS y cirrosis. El objetivo del estudio de registro de RVS y cirrosis será evaluar la durabilidad de la RVS y la progresión o regresión de la hepatopatía durante un máximo de 5 años postratamiento. Este estudio se describe en un protocolo aparte (GS-US-337-1431). |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for participation in this
study.
1) Willing and able to provide written informed consent
2) HCV genotype (GT) 1 (Historical result from prior Gilead study is acceptable)
3) HCV RNA >LLOQ at Screening
4) Participated in one of the following Gilead-sponsored studies:
- Group 1
o P7977-0221
o P7977-0422 (PROTON)
o P-7977-0724 (ATOMIC)
o GS-US-334-0110 (NEUTRINO)
o P2938-0721(QUANTUM)
- Group 2
o GS-US-337-0118 (LONESTAR)
o GS-US-337-0133 (LONESTAR 3)
o GS-US-337-0102 (ION-1)
o GS-US-337-0108 (ION-3)
o GS-US-337-0109 (ION-2)
- Group 3
o GS-US-334-0125
- Subjects that participated in other Gilead-sponsored HCV treatment studies will require pre-approval by Gilead Medical Monitor or Study Director. Subjects must not have withdrawn consent or have been terminated early due to investigator
discretion from the prior study.
5) Liver imaging within 6 months of Baseline/Day 1 to exclude hepatocellular carcinoma (HCC) is required in patients with cirrhosis. Cirrhosis is defined as any of the following:
o Prior diagnosis of cirrhosis
o FibroTest score of > 0.75 AND an AST:platelet ratio index (APRI) of > 2 during Screening
6) Screening ECG without clinically significant abnormalities
7) Subjects must have the following laboratory parameters at screening
- Group 1 & Group 2 only:
o ALT </= 10 x the upper limit of normal (ULN)
o AST </= 10 x ULN
o Direct bilirubin </= 1.5 x ULN
o Platelets >/= 50,000/µL
o HbA1c </= 10%
o Creatinine clearance (CLcr) >/= 60 mL /min, as calculated by the Cockcroft-Gault equation
o Hemoglobin >/= 11 g/dL for female subjects; >/= 12 g/dL for male subjects.
o Albumin >/= 3g/dL
o INR </= 1.5 x ULN unless subject has known hemophilia or is stable on an anticoagulant regimen affecting INR.
- Group 3:
o Hemoglobin (Hb) > 10 g/dL
o Platelets >/= 30,000/ mm3
o Creatinine </= 2.5 times ULN, Creatinine clearance (CLcr) >/= 40 mL /min, as calculated by the Cockcroft-Gault equation
o Sodium >125 mmol/L
o Total bilirubin < 10 mg/dL
Subjects who met laboratory eligibility criteria in their parent protocol, but do not fulfill all of the above requirements may be enrolled at the request of the Investigator and with the approval of the Medical Monitor or Study Director
8) Females of childbearing potential (as defined in Appendix 4) must have a negative serum pregnancy test at Screening and a negative urine pregnancy test on Day -1 prior to randomization.
9) Male subjects and female subjects of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol specified method(s) of contraception as described in Appendix 4.
10) Subject must be of generally good health, with the exception of chronic HCV infection, as determined by the Investigator.
11) Subject must be able to comply with the dosing instructions for study drug administration and able to complete the study schedule of assessments. |
Los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión siguientes a fin de ser aptos para participar en este estudio.
1)Voluntad y capacidad para dar el consentimiento informado por escrito.
2)VHC genotipo 1 (se acepta el resultado histórico de un estudio previo de Gilead).
3)ARN del VHC > LIC en la selección.
4)Participación en uno de los siguientes estudios promovidos por Gilead:
- Grupo 1
oP7977-0221
oP7977-0422 (PROTON)
oP-7977-0724 (ATOMIC)
oGS-US-334-0110 (NEUTRINO)
oP2938-0721(QUANTUM)
-Grupo 2
oGS-US-337-0118 (LONESTAR)
oGS-US-337-0133 (LONESTAR 3)
oGS-US-337-0102 (ION-1)
oGS-US-337-0108 (ION-3)
oGS-US-337-0109 (ION-2)
-Grupo 3
oGS-US-334-0125
-Los pacientes que participaron en otros estudios de tratamiento del VHC promovidos por Gilead requerirán una autorización previa por parte del monitor médico o el director del estudio de Gilead.
Los pacientes no deben haber retirado su consentimiento ni haber sido retirados anticipadamente del estudio anterior por el investigador.
5)La exploración hepática por imagen en los 6 meses previos al inicio/día 1 es obligatoria en pacientes con cirrosis para descartar el carcinoma hepatocelular (CHC). La cirrosis se define como la presencia de alguno de los siguientes:
oDiagnóstico previo de cirrosis.
oPuntuación de FibroTest > 0,75 Y un índice de la relación AST:plaquetas (APRI) > 2 durante la selección.
6)ECG en la selección sin anomalías clínicamente significativas.
7)Los pacientes deben presentar los siguientes parámetros analíticos en la selección:
-Grupos 1 y 2 solamente:
oALT </= 10 x el límite superior de la normalidad (LSN)
oAST </= 10 x LSN
oBilirrubina directa </= 1,5 x LSN
oPlaquetas </= 50.000/µl
oHbA1c </= 10 %
oAclaramiento de creatinina (Acr) >/= 60 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault
oHemoglobina >/= 11 g/dl en mujeres; >/= 12 g/dl en varones.
oAlbúmina >/= 3 g/dl.
oINR </= 1,5 x LSN, a menos que el paciente tenga hemofilia diagnosticada o esté estable en un tratamiento anticoagulante que afecta al INR.
-Grupo 3:
oHemoglobina (Hb) > 10 g/dl
oPlaquetas >/= 30.000/mm3
oCreatinina </= 2,5 x LSN, aclaramiento de creatinina (Acr) >/= 40 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
oSodio > 125 mmol/l
oBilirrubina total < 10 mg/dl
Los pacientes que cumplieran los criterios analíticos de idoneidad en el protocolo original, pero que no cumplan todos los requisitos anteriores podrán ser inscritos a petición del investigador, y con la aprobación del monitor médico o el director del estudio.
8)Las mujeres en edad fértil (según la definición del Anexo 4) deben dar negativo en una prueba de embarazo en suero en la selección, y negativo en una prueba de embarazo en orina el día 1 antes de la aleatorización.
9)Los pacientes fértiles de sexo masculino y femenino que mantengan relaciones sexuales deben aceptar el uso del método o los métodos anticonceptivos especificados en el protocolo, tal y como se describe en el Anexo 4.
10)Los pacientes deben tener un buen estado de salud general, a excepción de la infección crónica por VHC, según la determinación del investigador.
11)Los pacientes deben poder cumplir las instrucciones de administración del fármaco del estudio y ser capaces de completar el calendario de evaluaciones del estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following exclusion criteria are not be enrolled in this study.
1) Current or prior history of any of the following:
a) Clinically-significant illness (other than HCV) or any other major medical disorder that may interfere with subject treatment, assessment or compliance with the protocol.
b) Gastrointestinal disorder or post-operative condition that could interfere with the absorption of the study drug.
2) Pregnant or nursing female or male with pregnant female partner.
3) Infection with hepatitis B virus (HBV) or human immunodeficiency virus (HIV).
4) In the judgment of the investigator any clinically-relevant drug or alcohol abuse within 12 months of screening that may interfere with subject treatment, assessment or compliance with the protocol.
5) Contraindications to RBV therapy, including significant history of clinically significant hemoglobinopathy (e.g., sickle cell disease, thalassemia).
6) Use of any prohibited concomitant medications as described in the Protocol Section 5.4
7) Known hypersensitivity to RBV, sofosbuvir, ledipasvir, the metabolites or formulation excipients.
8) On-treatment virologic failure in prior Gilead-sponsored HCV treatment studies
Group 1 and Group 2 Additional Exclusion Criteria
9) Subjects currently under evaluation for a potentially clinically-significant illness (other than HCV) [Groups 1& 2 only]
10) Current or prior history of Clinical hepatic decompensation (i.e., ascites, encephalopathy or variceal hemorrhage) [Groups 1& 2 only].
Group 3 Additional Exclusion Criteria
11) Untreated, active variceal bleeding within 6 months of screening [Group 3 only]
12) Patients with a Child-Pugh-Turcotte score > 12 [Group 3 only]
13) History of organ transplant. Patients with prior liver or kidney transplant may be eligible with Medical Monitor approval. [Group 3 only]
14) Any current signs or symptoms of severe hepatic encephalopathy, that in the opinion of the Investigator may affect the ability of the subject to provide initial and continuing informed consent to participate. [Group 3 only]
15) History of hepatorenal, or hepatopulmonary syndrome. [Group 3 only]
16) Active spontaneous bacterial peritonitis at screening. [Group 3 only] |
Los pacientes que cumplan cualquiera de los criterios de exclusión siguientes no pueden inscribirse en este estudio.
1)Alguna de las siguientes enfermedades, en los antecedentes médicos o en curso:
a)Enfermedad clínicamente significativa (aparte de la infección por VHC) o cualquier otro trastorno médico importante que pueda interferir en el tratamiento y la evaluación del paciente, o en el cumplimiento del protocolo.
b)Trastorno gastrointestinal o afección posoperatoria que podría interferir en la absorción del fármaco del estudio.
2)Mujer embarazada o lactante o varón con pareja embarazada.
3)Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
4)A criterio del investigador, cualquier abuso de alcohol o drogas clínicamente relevante en los 12 meses previos a la selección que pudiera interferir en el tratamiento y la evaluación del paciente, o en el cumplimiento del protocolo.
5)Contraindicaciones para el tratamiento con RBV, incluidos antecedentes de hemoglobinopatía clínicamente significativa (p. ej., drepanocitosis, talasemia).
6)Uso de algún medicamento concomitante prohibido según lo descrito en la Sección 5.4 del protocolo.
7)Hipersensibilidad conocida a RBV, sofosbuvir, ledipasvir, los metabolitos o los excipientes de la formulación.
8)Fracaso virológico durante el tratamiento en estudios anteriores en VHC promovidos por Gilead.
Criterios de exclusión adicionales para los grupos 1 y 2
9)Pacientes que estén siendo evaluados para detectar una enfermedad potencialmente significativa desde un punto de vista clínico (aparte de la infección por VHC) [grupos 1 y 2 solamente].
10)Antecedentes o presencia de descompensación hepática clínica (esto es, ascitis, encefalopatía o hemorragia varicosa) [grupos 1 y 2 solamente].
Criterios de exclusión adicionales para el grupo 3
11)Hemorragia varicosa activa no tratada en los 6 meses anteriores a la selección [grupo 3 solamente].
12)Pacientes con una puntuación Child-Pugh-Turcotte > 12 [grupo 3 solamente].
13)Antecedentes de trasplante de órgano. Los pacientes con transplante previo hepático o renal podrían ser aptos, con la aprobación del monitor médico [grupo 3 solamente].
14)Cualquier signo o síntoma en curso de encefalopatía hepática grave que, en opinión del investigador, pueda afectar a la capacidad del paciente para dar el consentimiento informado inicial para participar y continuar haciéndolo [grupo 3 solamente].
15)Antecedentes de síndrome hepatopulmonar o hepatorrenal [grupo 3 solamente].
16)Peritonitis bacteriana espontánea y activa en la selección [grupo 3 solamente]. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is SVR12 (HCV RNA <LLOQ 12 weeks after discontinuation of therapy) in the Full Analysis Set (FAS) population. |
| El criterio principal de valoración de la eficacia es la RVS12 (ARN del VHC < LIC 12 semanas después de la interrupción del tratamiento) en la población del conjunto de análisis completo (FAS). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after discontinuation of therapy |
| 12 semanas después de la interrupción del tratamiento |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The proportion of subjects with: HCV RNA < LLOQ at 4 and 24 weeks after discontinuation of therapy (SVR4 and SVR24)
The proportion of subjects with HCV RNA < LLOQ on treatment
HCV RNA change from Baseline/Day 1
The proportion of subjects with virologic failure |
La proporción de pacientes con: ARN del VHC < LIC a las 4 y 24 semanas tras la interrupción del tratamiento (RVS4 y RVS24).
La proporción de pacientes con ARN del VHC < LIC durante el tratamiento.
Cambio en el ARN del VHC desde el inicio/día 1.
La proporción de pacientes con fracaso virológico. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoints will be assessed at On-Treatment visits at the end of Weeks 1, 4, 8, 12 and Post-Treatment visit Weeks 4, 12 (if applicable), and 24 (if applicable).
For subjects in Groups 2 and 3, additional On-Treatment visits will occur at the end of
Weeks 16, 20, and 24. |
Los criterios secundarios se examinarán en las visitas durante el tratamiento al final de las semanas 1, 4, 8 y 12, y visitas postratamiento en las semanas 4, 12 (si corresponde) y 24 (si corresponde).
Los pacientes de los grupos 2 y 3 tendrán visitas adicionales durante el tratamiento al final de las semanas 16, 20 y 24. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| New Zealand |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Subject Last Visit |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
