E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Breast cancer |
Cáncer de mama |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Breast cancer |
Cáncer de mama |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10057654 |
E.1.2 | Term | Breast cancer female |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10006200 |
E.1.2 | Term | Breast cancer stage II |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10006202 |
E.1.2 | Term | Breast cancer stage IV |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10006201 |
E.1.2 | Term | Breast cancer stage III |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10006187 |
E.1.2 | Term | Breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10006199 |
E.1.2 | Term | Breast cancer stage I |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate safety and efficacy of vismodegib with standard neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients based on the CTCAE v4 2010 scale. |
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de vismodegib en combinación con el esquema de quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama basada en la escala CTCAE v4 2010. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1- To study changes in biomarkers involved in the HH pathway in the first biopsy as compared to the later one 2- To detect predictive factors among patients who reached pathological complete response (pCR) as compared to those with no pCR 3- To evaluate the role of the addition of vismodegib in the pCR rate 4- To evaluate clinical responses by breast MRI and rates of breast conservative surgery after neoadjuvant chemotherapy 5- To evaluate QOL with EORTC QLQ-C30 scale |
1- Estudiar las modificaciones en los biomarcadores descritos en el plan de estudio y procedimientos relacionados con la vía de señalización HH comparando las muestras al diagnóstico y tras el primer ciclo de tratamiento (a las 3 semanas). 2- Detectar factores predictivos de respuesta en los pacientes que han alcanzado pCR comparado con las pacientes que no la han alcanzado. 3- Valorar el efecto del vismodegib en la tasa de respuestas patológicas completas (pCR). 4- Valorar la respuesta clínica por RNM mamaria y cuantificar las pacientes que se han podido beneficiar de cirugía conservadora tras el tratamiento neoadyuvante. 5- Evaluar la calidad de vida según la escala de la EORTC QLQ-C30 (versión 3) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female sex 2. Ability to give informed agreement and to carry out the whole study protocol during the study period 3. The patient (sólo ella, no él, cámbialo en español también) should be able to carry out the needs of the clinical trial and have measurable disease 4. The patient should be 18-75 year-old 5. Triple negative breast cancer (ER<1%, PR<1%, non-overexpressing HER2). 1. Patients with oligometastatic disease (1-2 resectable metastases) could be included 6. No previous systhemic therapies 7. Patients who are going to benefit from neoadjuvant chemotherapy 8. ECOG<2 or Karnofsky?70% 9. Blood tests and biochemistry suitable: (absolut neutrophil count> 1500/uL; haemoglobin>9 gr/dL; platelets>100000/uL; total bilirrubin?1.5 the upper normal limit; GOT and GPT?twice the upper normal limit; fasting glucose?150 gr/dL; HbA1c?8%, serum creatinine?2 mg/dL. |
1. Sexo femenino 2. Capacidad para otorgar consentimiento informado y expresar su deseo de cumplir todos los requisitos del protocolo durante el periodo de estudio 3. El/la paciente debe, en opinión del investigador, ser capaz de cumplir con todos los requerimientos del ensayo clínico y tener enfermedad medible. 4. La paciente deberá tener entre 18 y 75 años de edad. 5. Cáncer de mama (estadios I-III) con subtipo triple negativo (RE<1%, RP<1%, HER2 no sobrexpresado). Extraordinariamente se pueden incluir pacientes con 1-2 metástasis (estadio IV oligometástatica) resecables. 6. No haber recibido previamente quimioterapia ni terapia sistémica. 7. Pacientes en las que esté indicado el tratamiento con la quimioterapia neoadyuvante establecida en el protocolo. 8. ECOG<2 ó Karnofsky >70% 9. Parámetros analíticos Adecuados (recuento absoluto de neutrófilos > 1500/uL; hemoglobina > 9 gr/dL; plaquetas >= 100.000/uL; bilirrubina total <= 1.5 veces el límite normal (LN); GOT y GPT <= 2 xLN; FA <= 2x LN; glucosa en ayunas <= 150 mg/dL y HbA1c <= 8%); creatinina sérica < 2 mg/dL. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Severe diseases or infectious diseases or liver, kidney or bone marrow failure that advise not to participate in the study according to investigator criteria 2. Pregnancy or breast feeding period or fertility women who are not agree with contraception methods 3. Other primary tumors except for breast CIS, CIN or localized skin tumors 4. Inflammatory breast cancer or bilateral breast cancer 5. Bone fractures, peptic ulcus or healing disorders 6. Any local or systhemic therapy for breast cancer 7. To be maintained on immunosuppressants (prednisone > 10 mgr daily or others), aspirine> 325 mgr per day or clopidrogel > 75 mgr daily 8. Cardiomyopathy NYHA class II-IV; heart stroke in the previous 6 months; uncontrolled blood pressure (systolic > 150 mm Hg and /or dyastolic > 100 mm Hg), coagulopathy or hemorragic diseases 9. Previous lung diseases 10. Personal history of abdominal perforation, abdominal abscess, or abdominal fistula. 11. Inability to swallow pills 12. Intolerance to galactose, malabsorption to galactose or/and glucose, or primary hipolactase |
1. Infecciones o enfermedades graves o insuficiencia hepática, renal o medular que desaconsejen la participación del paciente en el estudio, según el criterio del investigador. 2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o en edad fértil que no vayan a usar contracepción. 3. Diagnóstico de otros tumores primarios a excepción de CIS de mama, tumores cutáneos localizados y CIN. 4. Cáncer de mama inflamatorio ó cáncer de mama bilateral 5. Problemas de cicatrización de heridas, ulcus péptico ó fracturas óseas 6. Cualquier tratamiento previo (local ó sistémico) para cáncer de mama 7. Necesidad de tratamiento más de 10 mg de prednisona al día de forma mantenida, otros inmunosupresores, aspirina > de 325 mg/día ó clopidogrel > 75 mg/día. 8. Cardiopatía clase II, III ó IV de la NYHA; ó IAM en los 6 meses previos, HTA descontrolada (sistólica > 150 mm Hg y/ó diastólica > 100 mmHg), diátesis hemorrágica ó coagulopatías con riesgo de sangrado 9. Enfermedad pulmonar preexistente 10. Enfermedad actual o antecedentes de fístula abdominal, perforación gatrointestinal ó abscesos intraabdominales en los 6 meses previos 11. Incapacidad para tragar las cápsulas. 12. Intolerancia a galactosa, hipolactasia primaria, malabsorción de glucosa y/ó galactosa |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Se recogerán datos de seguridad y tolerabilidad de vismodegib en combinación con el esquema de quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama. Se recogerán datos tanto de las notificaciones espontáneas de los pacientes como de los derivados de las distintas pruebas realizadas. |
Se recogerán datos de seguridad y tolerabilidad de vismodegib en combinación con el esquema de quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama. Se recogerán datos tanto de las notificaciones espontáneas de los pacientes como de los derivados de las distintas pruebas realizadas. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Markers of safety ans efficacy will be collected whith each systemic therapy. Toxicity will be evaluated based on CTCAE v4 2010 scale. |
Las variables de seguridad y eficacia se recogerán cuando la paciente acuda recibir a cada dosis de tratamiento sistémico. Para evaluar la seguridad (toxicidad) se empleará la escala de CTCAE v4.0 del año 2010 por aparatos y sistemas. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1- Biomarkers related to HH pathway. A molecular study base don qPCR or NGS and IHC will be performed in the diagnostic biopsy and the later one, before 2nd cycle of paclitaxel (frozen and FFPE tissue) Statystical analysis will be stratified accoridng to pCR, TNM staging and molecular markers Other biomarkers that will be evaluates are: ki67, GLI1, SMO, Patch, Cyclin D1, Claudine 1, p16, Snail, E-cadherin, CD44, CD24, ALDH1, MMP, CD25 and Foxp3 2- Based on Miller&Paine classification we will classified pathological CR in the breast, axilla and total (breast + axilla). pCR in the breast is defined as the abscensce of infiltrant carcinoma or residual CIS (in situ carcinoma) 3- Clinical response 4- Clinical response by breast MRI (breast and axilla) as well as perfussion imaging 5- QOL based on EORTC QLQ-C30 (at diagnosis and by the end of systemic therapies) 6- DFS and OS (out of the study we will perform a phone-based follow-up) |
1- Biomarcadores relacionados con la vía de señalización HH Se realizará el estudio molecular mediante qPCR o secuenciación masiva e IHC en la biopsia diagnóstica (tejido fresco congelado y parafinado) y la biopsia de la visita 2 (congelado y parafinado), tras el primer ciclo con paclitaxel. Se estratificará el análisis en función de las pacientes que han presentado o no pCR, expresión de marcadores biológicos y estadio inicial de enfermedad. Se evaluarán los biomarcadores Ki67, Gli1, Smo, Patch, Ciclina D1, claudina1, p16, Snail, E-cadherina, CD44, CD24, ALDH1, MMP, CD25 y Foxp3. 2- Efecto del vismodegib en la tasa de respuestas patológicas completas (pCR) mediante la clasificación de Miller & Paine. Esta clasificación de Miller & Paine se utilizará para evaluar la respuesta tanto en la mama como a nivel regional (axila). La ausencia de carcinoma infiltrante y por tanto el CIS residual (Tis) se considera respuesta completa en la mama. 3- Respuesta clínica. 4- Respuesta clínica por RNM mamaria Se realizará la evaluación de la situación de T y N en cada caso, asi como la valoración de parámetros de perfusión. 5- Calidad de vida según la escala de la EORTC QLQ-C30 También se evaluará la calidad de vida al diagnóstico y al finalizar las terapias sistémicas mediante el test de la EORTC QLQ-C30 (versión 3). 6- Supervivencia libre de eventos y supervivencia global Fuera del estudio se realizará un seguimiento para determinar SLE y SG en ambas cohortes, mediante seguimiento telefónico. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1- Biomarker analysis will be performed centralized at CIMA diagnostics by the completion of the pilot study when every sample of every patient is available 2- pCR will be measured after the surgery in the pathological sample by the Miller&Paine classification 3- To evaluate clinical response we will employ physical exploration, and imaging by the diagnosis and by the end of neoadjuvant therapy prior to surgery 4- Clinical response by breast ultrasound/MRI presurgery will be also stratified by therapy ( taxanes ± vismodegib) 5- QOL by the start and by the end of chemotherapy 6- DFS and OS will be studied out of this pilot study |
1- El análisis de biomarcadores se realizará cuando se hayan obtenido todas las muestras, una vez completado el estudio, y se centralizará en CIMA diagnostics. 2- La respuesta patológica en las muestras de tumor se evaluará tras la intervención quirúrgica (clasificación de Miller & Paine). 3- Para evaluar la respuesta clínica a las terapias, se utilizarán los datos de la exploración física de la paciente con cada ciclo y del seguimiento por imagen al menos al diagnóstico y antes de la cirugía. 4- La respuesta a la ecografía y/ó RNM precirugía se comparará con la RNM mamaria tras el tratamiento con taxano +- vismodegib y al diagnóstico. 5- Calidad de vida: Al diagnóstico y al finalizar las terapias sistémicas 6- Supervivencia libre de eventos y supervivencia global: Fuera del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 23 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |