E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
diffuse cutaneous systemic sclerosis (dcSSc) |
esclerosis sistémica cutánea difusa (EScd) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
diffuse sclerosis of the skin |
esclerosis difusa de la piel |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10012977 |
E.1.2 | Term | Diffuse systemic sclerosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess the efficacy of riociguat administered 3 times a day (TID) as compared with placebo in terms of change in the mRSS from baseline to Week 52. |
El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de riociguat administrado 3 veces al día (3 v/d) en comparación con placebo en cuanto al cambio en el índice mRss desde el periodo basal hasta la semana 52. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to assess the efficacy of treatment with riociguat administered TID as compared with placebo in terms of: o mRSS progression rate (defined as increase in mRSS by > 5 units and ? 25% from baseline) and mRSS regression rate (defined as decrease in mRSS by > 5 units and ? 25% from baseline) o Patient?s and physician?s global assessment o HRQoL using Short Form 36 (SF-36) and the Scleroderma Health Assessment Questionnaire (SHAQ) o Digital ulcer net burden (defined as total number of ulcers at time point minus number of ulcers at baseline) and proportion of patients who do not develop new ulcers o Change in FVC (forced vital capacity) % predicted and percent DLCO (carbon monoxide diffusing capacity) % predicted o Combined Response Index for Systemic Sclerosis (CRISS) o Need for Escape Therapy |
Los objetivos secundarios de este estudio son evaluar la eficaia del tratamiento con riociguat administrado 3v/d en comparación con placebo en los siguientes términos de: o Tasa de progresión del índice mRSS (definida como el incremento del ínidice mRSS en > 5 unidades y ? 25% con respecto al periodo basal) y tasa de regresión del índice mRSS (definida como una reducción del indice mRSS en > 5 unidades y ? 25% con respecto al período basal), o Carga neta de las úlceras digitales (definida como el número total de úlceras en un momento determinado menos el número de úlceras en el periodo basal) y porcentaje de pacientes que no desarrollan úlceras nuevas. o Cambio en la CVF (capacidad vital forzada) expresada según el porcentaje de su valor teórico de referencia y en el porcentaje de la DLCO. oÍndice de respuesta combinado para la esclerósis sistémica (Combined Response Index for Systemic Sclerosis, CRISS. o Necesidad de tratamiento de rescate |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Written informed consent 2. Men or women aged 18 years and older 3. Systemic sclerosis, as defined by ACR/EULAR 2013 criteria 4. dcSSc according to the LeRoy criteria 5. Disease duration of <= 18 months (defined as time from the first non-Raynauds phenomenon manifestation) 6. >= 10 and <= 22 mRSS units at the screening visit 7. FVC >= 45% of predicted at screening 8. DLCO >= 40% of predicted (hemoglobin-corrected) at screening 9. Negative serum pregnancy test in a woman of childbearing potential at the screening visit 10. Women of childbearing potential must agree to use adequate contraception when sexually active. "Adequate contraception" is defined as any combination of at least 2 effective methods of birth control, of which at least 1 is a physical barrier (e.g. condom with hormonal contraception like implants or combined oral contraceptives, condom with intrauterine devices). This applies since signing of the informed consent form until 30 (+5) days after the last study drug administration. |
1. Consentimiento informado por escrito 2. Pacientes de ambos sexos de 18 años en adelante 3. Esclerosis sistémica, según la definición de los cristerios de ACR/EULAR 4. ESdC según los criterios LeRoy 5. Duración de la enfermedad <= 18 meses (definida como el tiempo desde la primera manifestación distinta de fenómeno de Raynaud) 6. >= 10 y <= 22 unidades en el índice mRSS en la visita de selección. 7.CVF >=45% del valor teórico de referencia en la selección 8. DLco >=40% del valor teórico de referencia (corregido por la hemoglobina) en la selección 9.Resultado negativo en una prueba de embarazo en suero en las mujeres potencialmente fértiles en la visita de selección. 10.Las mujeres potencialmente fértiles deberán aceptar la adopción de medidas anticonceptivas apropiadas cuando sean sexualmente activas. Unas «medidas anticonceptivas apropiadas» se definen como la combinación de al menos 2 métodos anticonceptivos eficaces, de los que al menos uno es una barrera física (p. ej., preservativo con métodos anticonceptivos hormonales como implantes o métodos anticonceptivos orales combinados, preservativo con dispositivos intrauterinos). Esta condición tendrá vigencia desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta 30 (+5) días tras la última administración de la medicación del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Limited cutaneous SSc at screening 2. Major surgery (including joint surgery) within 8 weeks prior to screening 3. Hepatic insufficiency classified as Child-Pugh C 4. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 15 mL/min/1.73m2 (Modification of Diet in Renal Disease formula) or on dialysis at the screening visit - Because the MDRD formula is thought to cause significant bias for Japanese patients, the equation for Japanese patients is: 194 x serum creatinine (mg/dL) -1.094 x Age -0.287 x 0.739 (if female). 5. Any prior history of renal crisis 6. Sitting SBP < 95 mmHg at the screening visit 7. Sitting heart rate < 50 beats per minute (BPM) at the screening visit 8. Left ventricular ejection fraction < 40% prior to screening 9. Diagnosed PAH as determined by right heart catheterization 10. Pulmonary disease with FVC < 45% of predicted or DLCO (hemoglobin-corrected) < 40% of predicted at screening 11. Active state of hemoptysis or pulmonary hemorrhage, including those events managed by bronchial artery embolization 12. Any history of bronchial artery emolization or massive hemoptysis within 3 months, before screening. 13. Not permitted prior and concomitant medication 14. pregnant or breast feeding women 15. Women of childbearing potential not willing to use adequate contraception and not willing to agree to 4-weekly pregnancy testing from Visit 1 (first administration of study drug) onwards until 30 (+5) days after last study drug intake. |
1.ES cutánea limitada en la selección 2.Cirugía mayor (incluida cirugía articular) en las 8 semanas previas a la selección 3.Insuficiencia hepática clasificada como Child-Pugh C (véase el 4.Filtración glomerular estimada (FGe) < 15 ml/min/1,73 m2 (fórmula de Modificación de la dieta en la enfermedad renal [MDRD]) o en diálisis en la visita de selección -Como se cree que la fórmula MDRD causa un sesgo significativo en pacientes japoneses, la ecuación para estos pacientes es 194 x creatinina sérica (mg/dl) - 1,094 x edad - 0,287 x 0,739 (si es mujer). 5.Antecedentes previos de crisis renal 6. PAS en sedestación < 95 mm Hg en la visita de selección 7.Frecuencia cardíaca en sedestación < 50 latidos por minuto (LPM) en la visita de selección 8.Fracción de eyección ventricular izquierda < 40 % antes de la selección 9.Diagnóstico de HAP, determinada mediante cateterismo cardíaco derecho 10.Neumopatía con CVF < 45 % del valor teórico de referencia o DLco (corregido por hemoglobina) < 40 % del valor teórico de referencia en la selección 11.Estado activo de hemoptisis o hemorragia pulmonar, incluidos los acontecimientos tratados por embolización arterial bronquial 12.Antecedentes de embolización arterial bronquial o hemoptisis masiva en los 3 meses previos a la selección. 13.Tratamiento previo y concomitante no permitido 14.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. 15.Mujeres potencialmente fértiles que no acepten el uso de métodos anticonceptivos apropiados y que no acepten la realización de una prueba de embarazo cada 4 semanas desde la visita 1 (primera administración de fármaco del estudio) hasta 30 (+5) días después de la última administración del fármaco del estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change in mRSS from baseline to Week 52 |
Cambio en el índice mRSS desde el periodo basal hasta la semana 52 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
o mRSS progression rate (defined as increase in mRSS by > 5 units and > 25% from baseline) and mRSS regression rate (defined as decrease in mRSS by > 5 units and > 25% from baseline) o Patient´s and physician´s global assessment o HRQoL using SF-36 and the SHAQ o Digital ulcer net burden (defined as total number of ulcers at time point minus number of ulcers at baseline) and proportion of patients who do not develop new ulcers o Change in FVC (forced vital capacity) % predicted and DLCO (carbon monoxide diffusing capacity) % predicted o Combined Response Index for Systemic Sclerosis (CRISS), consisting of five variables: mRSS, FVC % predicted, physician and patient global assessments, and HAQ-DI score (from SHAQ patient reported outcome) o Need for Escape Therapy |
o Tasa de progresión del índice mRSS (definida como un incremento del índice mRSS en > 5 unidades y ? 25 % con respecto al periodo basal) y tasa de regresión del índice mRSS (definida como una reducción del índice mRSS en > 5 unidades y ? 25 % con respecto al periodo basal). o Evaluación global por el paciente y por el médico o CdVRS utilizando el SF-36 y el SHAQ. o Carga neta de las úlceras digitales (definida como el número total de úlceras en un momento determinado menos el número de úlceras en el periodo basal) y porcentaje de pacientes que no desarrollan úlceras nuevas. o Cambio en la CVF (capacidad vital forzada) expresada según el porcentaje de su valor teórico de referencia y en el porcentaje de la DLCO (capacidad de difusión del monóxido de carbono) según el porcentaje de su valor teórico de referencia. o Índice de respuesta combinado para la esclerosis sistémica (CRISS), compuesto de cinco variables: mRSS, CVF expresada como porcentaje del valor teórico de referencia, evaluaciones globales por el médico y el paciente y puntuación en el cuestionario HAQ-DI (a partir de los resultados comunicados por el paciente del cuestionario SHAQ). o Necesidad de tratamiento de rescate |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Canada |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Japan |
Netherlands |
Spain |
Switzerland |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita último sujetos |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |